一种厚朴酚纳米脂质载体及其制备方法与用途

本申请涉及医药，特别是涉及一种厚朴酚纳米脂质载体及其制备方法与用途。

背景技术：

1、慢性阻塞性肺疾病(copd)是临床常见的慢性呼吸系统疾病，以持续气道气流受限为主要特征。慢性阻塞性肺疾病发病诱因包括内因和外因，内因包括遗传，个体免疫力低下等，外因包括长期吸烟，粉尘吸入等。如治疗不及时则可能会引发严重的并发症，如肺心病、呼吸衰竭等，致死率较高。

2、厚朴酚(magnolol，ma)是木兰科植物厚朴或凹叶厚朴的主要化学成分之一，具有中枢神经抑制、中枢性肌肉松弛、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、治疗心肌损伤等多种药理活性。但关于厚朴酚能否用于慢性阻塞性肺疾病的治疗还未见报道。此外，厚朴酚水溶性和脂溶性均较差，导致其生物利用度很低。目前已有药学研究者致力于通过制剂技术提高厚朴酚溶解度的研究，已研究报道的剂型虽然一定程度上可以提高生物利用度，但是药物溶出度、生物利用度改善程度有限。纳米脂质载体(nanostructured lipid carriers，nlc)是由固态脂质纳米粒发展而来的新型固体骨架纳米给药系统，具有稳定性好、载药量高等特点，可促进药物体外溶出，提高体内口服吸收生物利用度。也有研究报道过厚朴酚纳米结构脂质载体，但是在包封率、载药量等方面仍有待提高。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供一种厚朴酚纳米脂质载体，其粒径较小，分布均匀，包封率好，载药量高，具有明显的药物缓释作用，提高了生物利用度。进一步地，厚朴酚纳米脂质载体肺部吸入剂可以用于制备预防和/或治疗慢性阻塞性肺疾病的药物。

2、本申请第一方面提供了一种厚朴酚纳米脂质载体，其包含：厚朴酚2-12wt％，脂质材料11-13wt％，脂溶性乳化剂11-13wt％，水溶性乳化剂65-73wt％；其中，所述脂质材料为固体脂质与液体脂质的混合物；所述固体脂质选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和胆固醇中的至少一种；所述液体脂质选自辛酸/癸酸三甘油酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯和维生素e中的至少一种；所述固体脂质和液体脂质的质量比为1-2：1；所述脂溶性乳化剂选自大豆磷脂、卵磷脂和氢化卵磷脂中的至少一种；所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯硬脂和泊洛沙姆188中的至少一种。

3、在本申请的一些实施方式中，所述厚朴酚纳米脂质载体的包封率为98.5-100％，所述厚朴酚纳米脂质载体的载药量为14-26％。

4、在本申请的一些实施方式中，所述厚朴酚纳米脂质载体的平均粒径为18-50nm，电动电位(zeta电位)为-2.9～-6mv，多分散性指数为0.19-0.24。

5、在本申请的一些实施方式中，所述厚朴酚是以单体形式提供，或以包含其的植物提取物的形式提供。

6、本申请第二方面提供了本申请第一方面所述的厚朴酚纳米脂质载体的制备方法，其包括步骤：

7、(1)取水溶性乳化剂溶于去离子水中，构成水相；

8、其中，所述水溶性乳化剂与所述去离子水的质量体积比为10-20mg：1ml；

9、(2)称取厚朴酚、脂溶性乳化剂溶于有机溶剂中，得到a液；称取固体脂质和液体脂质溶于有机溶剂中，得到b液；将a液与b液合并，构成油相；

10、其中，所述脂溶性乳化剂与所述厚朴酚的质量比为1-3：1，所述厚朴酚与有机溶剂的质量体积比为2-10mg：1ml；所述固体脂质与液体脂质的质量比为1-2：1，所述固体脂质与有机溶剂的质量体积比为5-10mg：1ml；

11、(3)油相加入到水相中，待有机溶剂挥干，过滤，得到厚朴酚纳米脂质载体；

12、其中，油相和水相的体积比为0.4-0.8：1。

13、在本申请的一些实施方式中，所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯硬脂和泊洛沙姆188中的至少一种；所述脂溶性乳化剂选自大豆磷脂、卵磷脂和氢化卵磷脂中的至少一种；所述固体脂质选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和胆固醇中的至少一种；所述液体脂质选自辛酸/癸酸三甘油酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯和维生素e中的至少一种。

14、在本申请的一些实施方式中，所述有机溶剂选自乙醇、氯仿、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。

15、在本申请的一些实施方式中，所述过滤包括过0.22-0.45μm微孔滤膜。

16、本申请第三方面提供了本申请第一方面所述的厚朴酚纳米脂质载体或本申请第二方面所述的制备方法得到的厚朴酚纳米脂质载体在制备预防和/或治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。

17、在本申请的一些实施方式中，所述厚朴酚纳米脂质载体配置为肺部吸入剂、口服制剂或静脉注射剂；优选为肺部吸入剂。

18、本申请的厚朴酚纳米脂质载体，其粒径较小，分布均匀，包封率好，载药量高，具有明显的药物缓释作用，提高了生物利用度。进一步地，采用厚朴酚纳米脂质载体肺部吸入剂，通过肺部给药，可主动靶向与疾病部位，并发挥缓慢释放的作用，提高了药物在肺组织中的生物利用度，延长了药物在肺部的滞留时间，有利于药物在肺组织中充分发挥作用。进一步地，发明人发现厚朴酚纳米脂质载体肺部吸入剂可以改善慢性阻塞性肺疾病引起的体重降低和肺组织的病理损伤程度，降低促炎因子il-1β、il-6、tnf-α、tgf-β的表达水平，降低肺组织中mda的表达量和提高sod的表达量，降低血清中mpo的含量，生物利用度、体内平均滞留时间均有所提高，因而厚朴酚纳米脂质载体肺部吸入剂可以用于制备预防和/或治疗慢性阻塞性肺疾病的药物。

技术特征：

1.一种厚朴酚纳米脂质载体，其包含：厚朴酚2-12wt％，脂质材料11-13wt％，脂溶性乳化剂11-13wt％，水溶性乳化剂65-73wt％；其中，所述脂质材料为固体脂质与液体脂质的混合物；所述固体脂质选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和胆固醇中的至少一种；所述液体脂质选自辛酸/癸酸三甘油酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯和维生素e中的至少一种；所述固体脂质和液体脂质的质量比为1-2：1；所述脂溶性乳化剂选自大豆磷脂、卵磷脂和氢化卵磷脂中的至少一种；所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯硬脂和泊洛沙姆188中的至少一种。

2.如权利要求1所述的厚朴酚纳米脂质载体，其中，所述厚朴酚纳米脂质载体的包封率为98.5-100％，所述厚朴酚纳米脂质载体的载药量为14-26％。

3.如权利要求1所述的厚朴酚纳米脂质载体，其中，所述厚朴酚纳米脂质载体的平均粒径为18-50nm，电动电位为-2.9～-6mv，多分散性指数为0.19-0.24。

4.如权利要求1所述的厚朴酚纳米脂质载体，其中，所述厚朴酚是以单体形式提供，或以包含其的植物提取物的形式提供。

5.一种如权利要求1-4中任一项所述的厚朴酚纳米脂质载体的制备方法，其包括步骤：

6.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯硬脂和泊洛沙姆188中的至少一种；所述脂溶性乳化剂选自大豆磷脂、卵磷脂和氢化卵磷脂中的至少一种；所述固体脂质选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和胆固醇中的至少一种；所述液体脂质选自辛酸/癸酸三甘油酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯和维生素e中的至少一种。

7.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述有机溶剂选自乙醇、氯仿、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。

8.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述过滤包括过0.22-0.45μm微孔滤膜。

9.如权利要求1-4中任一项所述的厚朴酚纳米脂质载体或权利要求5-8中任一项所述的制备方法得到的厚朴酚纳米脂质载体在制备预防和/或治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。

10.如权利要求9所述的用途，其中，所述厚朴酚纳米脂质载体配置为肺部吸入剂、口服制剂或静脉注射剂；优选为肺部吸入剂。

技术总结
本申请提供了一种厚朴酚纳米脂质载体，其包含：厚朴酚2‑12wt％，脂质材料11‑13wt％，脂溶性乳化剂11‑13wt％，水溶性乳化剂65‑73wt％；其中，所述脂质材料为固体脂质与液体脂质的混合物；所述固体脂质和液体脂质的质量比为1‑2：1。本申请的厚朴酚纳米脂质载体粒径较小，分布均匀，包封率好，载药量高，具有明显的药物缓释作用，提高了生物利用度。进一步地，厚朴酚纳米脂质载体肺部吸入剂可以用于制备预防和/或治疗慢性阻塞性肺疾病的药物。

技术研发人员：刘志东,贾蓓,何家琛,祁东利,皮佳鑫,郭盼,李佳玮,张瀛,邓秀平,窦梓萱
受保护的技术使用者：天津中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13