人源抗proBDNF单克隆抗体的应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种人源抗probdnf单克隆抗体用于制备治疗对脓毒症及脓毒症所致的肺损伤的药物或制剂的应用。

背景技术：

1、冠状病毒病(covid-19)，重症患者会出现呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratory distress syndrome,ards)、脓毒症休克、脓毒症合并其他器官功能衰竭，死亡病例高达670万人。脓毒症可导致肺损伤、肝损伤、肾脏损伤、心肌损伤和脓毒症脑病等多器官功能障碍，是重症监护病房患者死亡的首位原因。脓毒症累及肺脏会发展为急性肺损伤(acutelung injury,ali)或ards。约40％脓毒症患者会发生ali，是icu常见危重症之一，常表现为顽固性低氧血症、弥漫性双肺炎症浸润、肺水肿等。如果ali得不到有效控制而发展为ards，进而出现呼吸功能衰竭和死亡。脓毒症肺损伤病理特征表现为肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞受损，炎性细胞浸润，肺间质充血水肿，弥漫性肺部炎症，肺血管通透性增加、参与通气的肺组织减少。其临床特征为低氧血症，双肺透光度降低，肺内分流和生理无效腔增加，肺顺应性降低。早在2006年jama综述指出，机体经历重大创伤后，早期促炎介质大量释放、微循环紊乱等，而后期则伴随发生代偿性的抗炎反应综合征，导致机会感染风险增加、脓毒症肺损伤、器官功能障碍甚至死亡。

2、目前关于治疗脓毒症及脓毒症所致肺损伤的研究方兴未艾，针对病原相关分子模式(pamps)、组织损伤相关分子模式(damps)、补体系统或者单核细胞、中性粒细胞激活和趋化的动物研究或者观察性研究广泛开展，并证实可以一定程度上改善患者炎症反应水平/肺损伤。研究表明，抗生素治疗、复苏策略、血糖水平管理和呼吸机使用仍然是对抗该疾病的唯一经过验证的行动，然而，人口老龄化和抗生素耐药细菌的出现带来了新的挑战。初始高免疫反应与ards患者的免疫抑制和死亡率之间的联系尚不清楚。既往专注于高炎症状态阶段的治疗包括抗tlr4、重组活化蛋白c和抗tnf在临床试验中的失败证明以上说法，因为炎症是对抗感染的必要过程。此外，大量研究充分证明，脓毒症所致肺损伤病程的主要驱动因素是宿主对感染的反应而不是入侵生物体本身。因而需要重新思考我们目前对脓毒症所致肺损伤病理生理学的理解。不仅专注于脓毒症所致肺损伤早期高炎症状态时病原体的清除，而且注重患者进入免疫抑制状态的契机及期间各免疫细胞状态的改变。

3、ali/ards是脓毒症所致全身炎症反应综合症在肺部的表现，病理过程是大量中性粒细胞浸润和炎症介质释放，通过激活巨噬细胞/单核细胞分泌炎症细胞因子来扩增炎症级联。其中，肺部中性粒细胞异常活化和募集是其脓毒症肺损伤病理机制的核心环节。炎症组织中过度浸润和活化的中性粒细胞不仅清除病原物还导致周围组织损伤和不可控的炎症，最终导致器官衰竭和死亡。因此，肺组织炎症损伤部位中性粒细胞及时凋亡并被清除在调控炎症消退过程中发挥关键性作用。此外，中性粒细胞抗原递呈的变化不仅可以作为脓毒症肺损伤发生的生物标记物，同时还可用于预判脓毒症肺损伤患者的转归。以上研究提示，精准靶向调节中性粒细胞功能稳态，是治疗脓毒症以及脓毒症所致肺损伤的关键。

4、研究表明脑源性神经营养因子前体(pro brain-derived neurotrophicfactor，probdnf)通过结合其高亲和力受体总神经营养因子受体p75(neurotrophic pan receptorp75,p75ntr)激活下游信号通路，促进神经元的凋亡以及负性调控神经突触可塑性等生物学效应。我们团队一系列研究揭示了病理状态下，多种免疫细胞高表达probdnf，并通过自分泌或者旁分泌的形式分泌probdnf扰乱免疫炎症微环境，加重器官损伤甚至衰竭。前期研究已证实，在腹腔注射脂多糖(lps)诱导的脓毒症模型小鼠，肠系膜淋巴结髓质t细胞高表达probdnf。此外，外周血免疫细胞分泌probdnf并下调脑膜cd4+t细胞的抗炎功能，从而促进脓毒症脑病进程。

5、基于此，本发明提供一种人源抗probdnf单克隆抗体的应用。

技术实现思路

1、为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供一种人源抗probdnf单克隆抗体的应用。

2、为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

3、本发明提供一种人源抗probdnf单克隆抗体的应用，用于制备治疗脓毒症以及脓毒症所致肺损伤的药物或制剂。

4、优选的，所述人源抗probdnf单克隆抗体用于中和probdnf。

5、优选的，所述药物或制剂通过静脉或腹腔注射方式给药。

6、本发明相较于现有技术，具有以下有益效果：

7、本发明中抗probdnf单克隆抗体主要发挥维持中性粒细胞的免疫功能稳态的作用，通过人源抗probdnf单克隆抗体中和probdnf，可以改善脓毒症所致模型小鼠肺功能，提高脓毒症模型小鼠的生存率。由于probdnf几乎无生理功能，且生理状态下含量极低，probdnf单克隆抗体的副作用很小，即生物安全性高，同时半衰期长，从而达到免疫功能亢进和免疫功能抑制的阴阳平衡，从而实现精准治疗脓毒症肺损伤。

技术特征：

1.人源抗probdnf单克隆抗体的应用，其特征在于，用于制备治疗脓毒症以及脓毒症所致肺损伤的药物或制剂。

2.根据权利要求1所述的人源抗probdnf单克隆抗体的应用，其特征在于，所述人源抗probdnf单克隆抗体用于中和probdnf。

3.根据权利要求1所述的人源抗probdnf单克隆抗体的应用，其特征在于，所述药物或制剂通过静脉或腹腔注射方式给药。

技术总结
本发明公开了一种人源抗proBDNF单克隆抗体的应用，用于制备治疗脓毒症以及脓毒症所致的肺损伤的药物或制剂。本发明中抗proBDNF单克隆抗体主要发挥维持中性粒细胞的免疫功能稳态的作用，通过抗proBDNF单克隆抗体中和proBDNF，可以改善脓毒症以及脓毒症所致的肺损伤模型小鼠的肺功能、提高脓毒症模型小鼠的生存率。ProBDNF几乎无生理功能，且生理状态下含量极低，proBDNF单克隆抗体的副作用很小，即生物安全性高，同时半衰期长，从而达到免疫功能亢进和免疫功能抑制的阴阳平衡。

技术研发人员：胡招兰,戴茹萍
受保护的技术使用者：中南大学湘雅二医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13