一种孟鲁司特钠外用乳膏剂的制备及其在炎症性皮肤病中的应用

本发明属于生物医药领域，涉及一种孟鲁司特钠外用乳膏剂的制备及其在炎症性皮肤病中的应用。

背景技术：

1、银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种慢性炎症性皮肤病，临床上典型表现为皮肤红斑、鳞屑和炎性浸润增厚，慢性病程，易反复发作。特应性皮炎，又称特应性湿疹，是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，以反复发作的慢性湿疹样皮疹为主，伴有显著的皮肤干燥和剧烈瘙痒，严重影响生活质量。目前，针对银屑病皮损的外用药治疗以糖皮质激素、卡泊三醇、维a酸为主，特应性皮炎的外用药治疗以糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司)为主，但这些外用药均存在不同程度的副作用，如皮肤刺激性、皮肤萎缩等。因此，开发出一种副作用小、药效明确且能长期使用的外用药物显得尤为重要。

2、孟鲁司特钠是一种强效选择性半胱氨酰白三烯受体(cysltr1)拮抗剂，能选择性抑制气道平滑肌白三烯的活性，并有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润及支气管痉挛，能减少气道炎症物质、抑制气道高反应，从而用于哮喘预防和长期治疗，缓解季节性过敏性鼻炎。已有多项小鼠研究发现孟鲁司特可以抑制nf-κb炎症信号通路，减少白介素-17a(il-17a)、il-6、il-8等炎症因子的分泌，并被临床试验证实口服后可以缓解多发性硬化、类风湿性关节炎等炎症性疾病。但其外用是否能改善炎症性皮肤病如银屑病及特应性皮炎皮损状况，通过伦理审查用于临床试验，尚未见研究报道。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种孟鲁司特钠外用乳膏，针对炎症性皮肤病如银屑病、特应性皮炎的皮损症状，本发明提供了一种副作用小，特别是皮肤刺激性小、药效明确且能长期使用的外用药物。

2、本发明还提供了上述孟鲁司特钠外用乳膏在炎症性皮肤病中的应用。

3、发明思路：利用swissadme预测分析孟鲁司特钠的药代动力学参数，其logkp为-4.53cm/s，表明其具有较好的皮肤渗透性，进而开展了孟鲁司特钠外用乳膏剂的制备及其在炎症性皮肤病中的应用研究。

4、为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

5、本发明公开了一种孟鲁司特钠外用乳膏剂，由以下重量百分比的组分组成：

6、油相：

7、硬脂酸               8～12％；

8、单硬脂酸甘油酯       4～8％；

9、白凡士林             3～5％；

10、水相：

11、

12、优选地，所述的孟鲁司特钠外用乳膏剂，由以下重量百分比的组分组成：

13、油相：

14、硬脂酸               10.5％；

15、单硬脂酸甘油酯       5.2％；

16、白凡士林             4.2％；

17、水相：

18、

19、进一步优选地，所述的孟鲁司特钠外用乳膏剂，由以下重量百分比的组分组成：

20、油相：

21、硬脂酸               10.5％；

22、单硬脂酸甘油酯       5.2％；

23、白凡士林             4.2％；

24、水相：

25、

26、进一步地，本发明公开了上述的孟鲁司特钠外用乳膏剂的制备方法，包括如下步骤：

27、(1)将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和白凡士林混合，水浴加热至体系中的固体完全溶解，得到油相；

28、(2)将二甲基亚砜和孟鲁司特钠混合，通过涡旋、水浴加热溶解，得到药物溶液；随后将药物溶液与三乙醇胺、丙三醇、尼泊金乙酯和部分超纯水混合，水浴加热至体系中的固体完全溶解，得到水相；

29、(3)将步骤(1)得到的油相加入到步骤(2)得到的水相中，再加入余量的超纯水，随后在水浴加热条件下不断搅拌至乳化，乳化结束后冷却至40℃，继续搅拌至完全混匀，待冷却至常温后，即得孟鲁司特钠外用乳膏剂。

30、在一些实施例中，所述的水浴加热，加热温度为75～85℃，优选为80℃。

31、在一些实施例中，步骤(2)中使用的超纯水的用量使体系中的固体完全溶解即可；更优选地，步骤(2)中部分超纯水与步骤(3)中余量的超纯水体积相等。

32、在一些实施例中，步骤(3)中，所述的乳化，乳化时间为12～30min，优选为12～20min，更优选为15min。

33、最后，本发明还公开了上述的孟鲁司特钠外用乳膏剂在改善炎症性皮肤病中的应用。

34、上述的孟鲁司特钠外用乳膏剂在改善炎症性皮肤病中的应用也在本发明的保护范围之内。

35、在一些实施例中，所述的炎症性皮肤病为银屑病或特应性皮炎。

36、有益效果：

37、(1)本发明所应用的孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体。相比于糖皮质激素、卡泊三醇、维a酸、他克莫司等外用药物，孟鲁司特钠作用温和、刺激性小、更适合长期用药。

38、(2)本发明根据孟鲁司特钠的理化性质，采用乳膏剂型的基质辅料，通过适宜的配比和加热可使孟鲁司特钠完全溶解，且冷却后在乳化体系中稳定不析出，所制备的乳膏质地均匀、稠度适宜、易涂抹。

39、(3)本发明利用多因素正交试验法对乳膏剂的乳化剂用量、乳化温度、乳化时间等因素进行考察，优选了孟鲁司特钠外用乳膏剂的最佳制备方法。本发明进一步对制备的孟鲁司特钠乳膏开展治疗银屑病及特应性皮炎的药效确证实验。利用咪喹莫特(imq)诱导的小鼠银屑病模型，发现孟鲁司特钠乳膏可有效改善银屑病皮损，进一步发现孟鲁司特钠乳膏可显著抑制皮损组织中tnf-α、il-17a、il-23等炎症因子释放并抑制炎症细胞浸润。利用卡泊三醇(mc903)诱导的小鼠特应性皮炎模型，发现孟鲁司特钠乳膏可有效改善小鼠耳背部的皮损症状、显著抑制mc903诱导的表皮增厚、减少炎症细胞浸润、抑制皮损组织中tnf-α释放，并降低血清中ige、il-4水平。结果表明，本发明提供的一种孟鲁司特钠外用乳膏可显著抑制银屑病、特应性皮炎的皮损进展，减少炎症细胞浸润，有较好的临床应用前景。

技术特征：

1.一种孟鲁司特钠外用乳膏剂，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：

2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠外用乳膏剂，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：

3.根据权利要求2所述的孟鲁司特钠外用乳膏剂，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：

4.权利要求1～3中任意一项所述的孟鲁司特钠外用乳膏剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的水浴加热，加热温度为75～85℃。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的乳化，乳化时间为12～30min。

7.权利要求1所述的孟鲁司特钠外用乳膏剂在改善炎症性皮肤病中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的炎症性皮肤病为银屑病或特应性皮炎。

技术总结
本发明属于生物医药领域，涉及一种孟鲁司特钠外用乳膏剂的制备及其在炎症性皮肤病中的应用。本发明的孟鲁司特钠外用乳膏剂，由以下重量百分比的组分组成：油相：硬脂酸，8～12％；单硬脂酸甘油酯，4～8％；白凡士林，3～5％；水相：三乙醇胺，3.5～5.5％；丙三醇，4～8％；二甲基亚砜，1～4％；孟鲁司特钠，0.5～4％；尼泊金乙酯，0.05～0.2％；余量为超纯水。本发明提供的孟鲁司特钠外用乳膏可显著抑制银屑病、特应性皮炎的皮损进展，减少炎症细胞浸润，有较好的临床应用前景。

技术研发人员：陆前进,李新宇,陈毅,赵俊鹏,宋莎莎,王永芳
受保护的技术使用者：中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13