一种用于糖尿病伤口愈合的复方软膏及其制备方法

本发明属于药物组合与制剂领域，具体涉及一种用于糖尿病伤口愈合的复方软膏及其制备方法。

背景技术：

1、2022年全国流行病学调查研究显示：糖尿病总患病人数1.298亿，糖尿病患病率12.8％，糖尿病前期患病35.2％，每年约有5％-10％的糖尿病前期患者进展为糖尿病。在糖尿病患者的发病过程中，有30％的患者会发生皮肤感染，皮肤损害往往是糖尿病的先兆，并且经常反复发作，迁延不愈。而有糖尿病的人，一旦发生皮肤感染后，糖尿病的症状就可以加重，而且特别不容易控制。当糖尿病的病情加重时，特别是发生酮症酸中毒时，又可以使感染的情况进一步发生恶化，二者往往形成恶性循环。

2、创面处一定水平的低氧可促进创面愈合，如缺氧诱导的hif-1适量表达有助于促进创面愈合。在创口炎症期，hif-1促进巨噬细胞募集和分化。在创面增殖期，hif-1通过激活vegf和ang2等多种血管生成因子的转录促进血管向创面低氧区生长，增加创面处骨髓祖细胞的招募和迁移，进一步促进新血管的生成和创面愈合。但是，当创面处于炎症期时，长期过度缺氧会影响中性粒细胞及巨噬细胞的功能。大量研究显示，感染与创面氧合呈负相关，可能是由于中性粒细胞内的髓过氧化物酶等抗菌酶的氧依赖活性较高，使得缺氧状态下的创面抗菌能力大大降低，且创面床内缺氧有助于细菌的定植。如果通过高压氧或者局部氧疗对创面实施供氧，提高慢性创面处的氧分压，那么缺氧诱导的hif-1高表达及其调控的促血管再生作用可能被取消。另外，糖尿病创面在凝血过程中，血小板、血清凝聚成血痂，同时红细胞破裂，游离出sod和血红蛋白，sod能够利用ros和气态氧反应产生的h2o2，血红蛋白降解释放的fe(ii)，两者发生芬顿反应，产生更多的ros，由此，可能引发成纤维细胞、免疫细胞的脂质过氧化，继而发生铁死亡。氧气作为sod的产物和芬顿反应的底物，持续高浓度供给能够加剧这一过程，造成创面难以愈合，治疗上存在两难的选择。因此，亟需从糖尿病伤口的系统成因上考虑制备一种改善伤口缺血缺氧环境，抑制氧化应激和炎症，组织脂质过氧化和铁死亡，同时能够广谱抗菌的新型敷料。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种用于糖尿病伤口愈合的复方软膏及其制备方法，该复方软膏具有加速糖尿病伤口愈合，抗感染的效果。

2、为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：

3、一种用于糖尿病伤口愈合的复方软膏的制备方法，包括如下步骤：

4、s1：sod阳离子胶束的制备：将季铵盐聚合物表面活性剂与sod溶解于水中，充分搅拌后，透析，截留液冻干得到sod阳离子胶束；其中，季铵盐聚合物表面活性剂、sod和水的用量比为(150-230)mg:(15-23)mg:(15-22)ml；

5、s2：ba33112阴离子胶束的制备：将磺酸盐聚合物表面活性剂与ba33112加入到水中，充分搅拌后，透析，截留液冻干得到ba33112阴离子胶束；其中，磺酸盐聚合物表面活性剂、ba33112和水的用量比为(39-50)mg:(5-18)mg:(4-5)ml；

6、s3：胶原水解物脂质体的制备：取蛋黄卵磷脂和胆固醇溶解于氯仿中，然后通过旋转蒸发除去有机试剂，在磨口玻璃管底部及内壁形成一层均匀的脂质薄膜后，加入水解胶原蛋白溶液旋涡震荡水化后，用脂质体挤出仪挤出，冻干得到胶原水解物脂质体；其中，蛋黄卵磷脂、胆固醇和水解胶原蛋白溶液的用量比为(100-120)mg:(20-25)mg:(20-25)ml；

7、s4：将sod阳离子胶束、ba33112阴离子胶束、胶原水解物脂质体与软膏剂混匀，得到用于糖尿病伤口愈合的复方软膏。

8、优选的，步骤s1中，所述季铵盐聚合物表面活性剂为聚季铵盐-37、聚季铵盐-22或聚季铵盐-11中的一种。

9、优选的，步骤s1中，所述季铵盐聚合物表面活性剂重均分子量为5000-8400，sod的比活力为10000-12000u/g。

10、优选的，步骤s2中，所述磺酸盐聚合物表面活性剂为木质素磺酸钠或聚苯乙烯磺酸钠中的一种。

11、优选的，步骤s2中，所述磺酸盐聚合物表面活性剂的重均分子量为50000-80000。

12、优选的，步骤s1和s2中，所述透析截留分子量为10000-14000da。

13、优选的，步骤s3中，水解胶原蛋白溶液的浓度为5-12g/l，水化温度为55-60℃，挤出膜的孔径为200-400nm。

14、优选的，步骤s4中，sod阳离子胶束、ba33112阴离子胶束、胶原水解物脂质体与软膏剂的用量比例为：(0.2-0.8)g:(0.3-0.8)g:(0.5-1.0)g:100g。

15、本发明还提供了一种上述制备方法制备得到的用于糖尿病伤口愈合的复方软膏。

16、有益效果：

17、1)通过颗粒化载体将ba33112与sod隔离开互不影响，通过阴离子胶束包载的ba33112吸附fe(ii)进而螯合之，抑制ros过量、脂质过氧化和铁死亡，可在低氧和高血糖状态下稳定hif-1α的表达并改善hif-1α的活性，促进下游新生血管的形成。sod则利用阳离子胶束包载，并吸附在细胞膜上，同时通过吸附组织液中的ros催化产生o2和h2o2，前者可以缓解创面缺氧的症状，后者能够起到杀菌消毒抗感染的作用。而且，带正电荷的fe(ii)不会进入到阳离子胶束中，而超氧阴离子自由基也不会进入到阴离子胶束中，防止了sod和ba33112的失效。

18、2)通过脂质体包载水解胶原蛋白能够有利于成纤维细胞对其进行内吞，有利于创面胶原沉积，快速愈合。

技术特征：

1.一种用于糖尿病伤口愈合的复方软膏的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述季铵盐聚合物表面活性剂为聚季铵盐-37、聚季铵盐-22和聚季铵盐-11中的一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述季铵盐聚合物表面活性剂重均分子量为5000-8400，sod的比活力为10000-12000u/g。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述磺酸盐聚合物表面活性剂为木质素磺酸钠或聚苯乙烯磺酸钠。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述磺酸盐聚合物表面活性剂的重均分子量为50000-80000。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1和s2中，所述透析截留分子量为10000-14000da。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中，水解胶原蛋白溶液的浓度为5-12g/l，水化温度为55-60℃，挤出膜的孔径为200-400nm。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s4中，sod阳离子胶束、ba33112阴离子胶束、胶原水解物脂质体与软膏剂的用量比例为：(0.2-0.8)g:(0.3-0.8)g:(0.5-1.0)g:100g。

9.根据权利要求1-8所述的方法制备的用于糖尿病伤口愈合的复方软膏。

技术总结
本发明属于药物组合与制剂领域，公开了一种用于糖尿病伤口愈合的复方软膏及其制备方法，所述复方软膏由含有超氧化物歧化酶(SOD)阳离子胶束、甲磺酸去铁胺(Ba33112)阴离子胶束和胶原水解物脂质体复合而成。本发明制备方法制备得到的复方软膏具有加速糖尿病伤口愈合，抗感染的特点。

技术研发人员：鞠雨晴,汤佳鹏,葛彦,朱俐
受保护的技术使用者：南通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12