色甘酸钠－季铵盐复合物及其制备方法与用途与流程

本发明属于化学药品，具体涉及一种色甘酸钠－季铵盐复合物及其制备方法与用途。

背景技术：

1、色甘酸钠是一种抗变态反应药物，通过抑制抗原与抗体相互作用产生的化学物质达到止喘的作用。色甘酸钠的适应症有过敏性结膜炎、支气管哮喘、过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎和直肠炎等。除了抗过敏作用，文献中还报道的色甘酸钠的抗肿瘤细胞增殖作用。kimce等人的研究(j control release.2012jan 30；157(2):190-5)结果显示，包埋于peg化脂质体中的色甘酸对两种胰腺癌细胞株(bxpc-3与panc-1)具有一定的抗增殖作用。但发明人进一步试验发现，游离色甘酸钠对包括上述细胞株在内的多种肿瘤细胞株的抗增殖作用有待进一步提高。

2、以西吡氯铵为代表的季铵盐类化合物是无菌制剂中常用的一类防腐剂，其潜在的抗肿瘤用途也见诸文献报道。比如，sonia a allen等人于cetylpyridinium chloride isa potent amp-activated kinase(ampk)inducer and has therapeutic potential incancer.一文(mitochondrion.2020jan；50:19-24.doi:10.1016/j.mito.2019.09.009.epub 2019oct 22.)中报道了西吡氯铵对胶质母细胞瘤细胞的杀灭作用，同样的，本发明人进一步试验发现，西吡氯铵等季铵盐类化合物对其他肿瘤细胞增殖的抑制作用有待进一步提高。

3、复合物是指单体化合物通过离子键、氢键、疏水键等非共价键形成的化合物。其中，能还形成离子键型复合物，取决于诸多因素，基团的酸碱性质、究竟位阻等。因此，虽然色甘酸钠与季铵盐内化合物结构中分别含有羧基负离子与季铵正离子，但本领域技术人员无法预期其能形成离子型复合物。其他形式的复合物的形成受更多因素的影响。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种由色甘酸钠与季铵盐类化合物形成的复合物，所述复合物相对于单体化合物具有协同的抑制肿瘤细胞的作用。

2、为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种结构如式ⅰ或式ⅱ所示的复合物：

3、

4、

5、其中，式ⅰ中的r是选自n-c12h25至n-c18h37中的一种烷基；x是选自氯与溴中的一种。优选的，式ⅰ中的r是选自n-c12h25、n-c14h29、n-c16h33与n-c18h37中的一种。

6、进一步优选的，本发明所述的复合物是选自：

7、

8、

9、本发明另一方面提供了如前所述的复合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

10、步骤a：取特定摩尔比的色甘酸钠与季铵盐类化合物混合；

11、步骤b：向步骤a的混合物中加入水，直至混合物完全溶解；

12、步骤c：步骤b所得溶液在25℃～30℃下搅拌40～60分钟；

13、步骤d：冰浴中冷却，收集析出的固体，干燥，即得。

14、本发明另一方面提供了含有如前所述的复合物的组合物。

15、一方面优选的，本发明所述的组合物可制成固体制剂或液体制剂。

16、进一步优选的，本发明所述的固体制剂是选自胶囊剂、颗粒剂与片剂中的一种。

17、进一步优选的，本发明所述的液体制剂是无菌的。

18、本发明另一方面提供了如前所述的化合物或组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

19、优选的，本发明所述的肿瘤是选自结肠癌、白血病、黑色素瘤、乳腺癌与肺癌中的一种。

20、体外试验结果显示，发明所述的复合物至少对一种肿瘤细胞增殖的抑制作用相对于色甘酸钠单体与季铵盐单体是协同效应。

1.一种结构如式ⅰ或式ⅱ所示的复合物：

2.根据权利要求1的复合物，其特征在于，式ⅰ中的r是选自n-c12h25、n-c14h29、n-c16h33与n-c18h37中的一种。

3.根据权利要求1的复合物，其特征在于，所述的复合物是选自：

4.根据权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

5.含有根据权利要求1的复合物的组合物。

6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述组合物可制成固体制剂或液体制剂。

7.根据权利要求6的组合物，其特征在于，所述的固体制剂是选自胶囊剂、颗粒剂与片剂中的一种。

8.根据权利要求6的组合物，其特征在于，所述的液体制剂是无菌的。

9.根据权利要求1或权利要求5的组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

10.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述的肿瘤是选自结肠癌、白血病、黑色素瘤、乳腺癌与肺癌中的一种。