AM679在上调EFTUD2表达和抑制HBV药物中的用途

本发明涉及药学领域，尤其涉及am679在上调eftud2表达和抑制hbv药物中的用途。

背景技术：

1、乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,hbv)慢性感染是肝脏疾病进展甚至肝细胞癌变的重要影响因素。现有的抗病毒药物包括核苷(酸)类似物和聚乙二醇化干扰素，仅能抑制乙肝病毒的转录与复制而无法完全清除病毒基因组以实现慢性乙型肝炎的治愈。而hbv难以清除的关键，一方面在于病毒的复制与转录模板——共价闭合环状dna(covalentlyclosed circular dna,cccdna)的持续存在，另一方面在于宿主免疫反应的缺陷。乙型肝炎病毒宿主免疫应答的深入研究，一定程度上拓展了药物治疗的潜在靶点，其中选择性调控宿主因子的治疗策略受到的关注尤为广泛。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，申请人前期研究发现延伸因子结合蛋白2(elongationfactor tu gtp-binding domain-containing 2,eftud2)作为剪接体gtp酶，可以通过pre-mrna剪接作用调节固有免疫信号通路抑制hbv复制，证实eftud2是一个有价值的抗hbv治疗的全新靶点。在此研究基础上，通过建立epro-luc-hepg2细胞系，筛选出能够靶向正调控eftud2启动子活性的诱导剂，最终挑选出能够显著促进eftud2在肝细胞核内高表达且细胞毒性较低的小分子化合物am679，设想小分子化合物am679有望为宿主免疫反应缺陷的hbv患者提供全新的免疫治疗选择。

2、尽管flap抑制剂的早期开发集中在哮喘治疗上，但是随着在炎症通路在多种病理生理过程中的作用不断发展，am679的潜在应用范围也在不断扩展。研究发现，在较多类型的癌症中5-脂氧合酶及其代谢物的表达上调，并且已被证明其与肿瘤发生率上升有关，有观点认为在肿瘤的发展和进展过程中癌细胞可能利用5-脂氧合酶途径与肿瘤微环境相互作用。而通过抑制肝星状细胞中5-脂氧合酶可减轻肝脏纤维化，提示其可能在肝星状细胞激活过程中起关键作用。至今尚无am679抗hbv活性相关研究的报道，本专利旨在探究am679对hbv复制、转录及表达的调节作用。

3、申请人在多次实验的基础上，验证小分子化合物am679可以在体外上调eftud2表达，并可抑制hbv dna、总hbv rnas、hbv 3.5-kb rna、hbsag及hbeag水平。这项发现可能揭示了am679上调eftud2并有效对抗hbv的全新药学用途。

4、为此，本发明提出am679在上调eftud2表达和抑制hbv中的用途；

5、其中，所述am679的结构式如下：

6、

7、进一步的，提出am679在上调eftud2表达和抑制hbv药物中的用途。

8、进一步的，am679在制备通过上调eftud2表达以及通过pre-mrna剪接作用调节固有免疫信号通路以抑制hbv复制的药物中的用途。

9、进一步的，所述的上调eftud2表达为，对eftud2启动子作用、基因、蛋白表达等的上调。

10、进一步的，所述抑制hbv为抑制hbv dna、总hbv rnas、hbv 3.5-kb rna、hbsag及hbeag水平。

11、进一步的，am679在体外上调eftud2表达，并可抑制hhbv dna、总hbv rnas、hbv3.5-kb rna、hbsag及hbeag水平的用途。

12、进一步的，am679在体外上调eftud2表达，并可抑制hbv dna、总hbv rnas、hbv3.5-kb rna、hbsag及hbeag水平药物中的用途。

13、进一步的，所述抑制hbv为，单独或联合使用am679抑制hbv dna、和或hbsag、和或hbeag、和或总hbv rnas、和或hbv 3.5-kb rna等指标。

14、进一步的，am679在体外或体外上调eftud2表达，并抑制hbv dna、和或总hbvrnas、和或hbv 3.5-kb rna、和或hbsag及hbeag药物中的用途。

15、进一步的，am679在hepad38和或hepg2-ntcp细胞中上调eftud2药物中的用途。

16、进一步的，am679在hepad38细胞中抗hbv药物中的用途。

17、进一步的，am679在hbv体外感染细胞模型中抑制hbv复制和转录,且与etv联用后增强抗hbv效果药物中的用途。

18、进一步的，本发明还提出一种am679与etv药物组合物联合提高抗hbv获益的用途。

19、本发明涉及的小分子化合物am679可以购买获得，也可通过合成制备。有益效果：本发明涉及的化合物am679对eftud2具有很好的上调作用，对hbv多种指标，尤其是对hbvdna、总hbv rnas、hbv 3.5-kb rna、hbsag及hbeag具有很好的抑制效果，同时联合etv治疗也可见明显获益，从固有免疫应答的角度为hbv患者治疗提供更多选择，具有良好的药物应用前景。

技术特征：

1.am679在上调eftud2表达和抑制hbv药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述am679的结构式如下：

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：am679在制备通过上调eftud2表达以及通过pre-mrna剪接作用调节固有免疫信号通路以抑制hbv复制的药物中的用途。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述上调eftud2表达为对eftud2启动子作用、基因、蛋白表达的上调。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抑制hbv为，抑制hbv dna、总hbvrnas、hbv 3.5-kb rna、hbsag及hbeag水平；

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：am679在体外上调eftud2表达，并抑制hbsag、和或hbeag、和或总hbv rna、和或3.5-kb rna、和或hbv dna药物中的用途。

7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：am679在hepad38和或hepg2-ntcp细胞中上调eftud2药物中的用途。

8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：am679在hepad38细胞中抗hbv药物中的用途。

9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：am679在hbv体外感染细胞模型中抑制hbv复制和转录,且与etv联用后增强抗hbv效果药物中的用途。

10.am679与etv在制备提高抗hbv疗效的药物组合物中的应用。

技术总结
本发明提出AM679在EFTUD2上调作用及在抑制HBV药物中的用途。其中所述AM679结构式如下：小分子化合物AM679可以显著上调EFTUD2的表达，并可有效地抑制HBV转录与复制过程，尤其是对HBV DNA、总HBV RNAs、HBV 3.5‑kb RNA、HBsAg、HBeAg具有优秀的抑制作用，同时联合ETV治疗也可见明显获益。在探索新的分子靶向免疫调节抗病毒药物的同时，从固有免疫应答的角度为HBV患者治疗提供更多选择，对于开发新型的HBV治疗具有重要意义。

技术研发人员：朱传龙,李毓雯,方慧晶,蔡金原,胡平平,侯晓雪
受保护的技术使用者：江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14