长链不饱和脂肪酸在制备用于灭活疫苗的免疫增强剂中的用途

本发明涉及免疫，具体涉及长链不饱和脂肪酸在制备用于灭活疫苗的免疫增强剂中的用途。

背景技术：

1、随着人类社会的发展，人类的生活水平有了极大地提高，但是近年来病原性传染病也有增长趋势，给人类的健康带来极大威胁。就目前而言，接种疫苗仍然是预防和控制传染病的重要方法，可以说疫苗的发展极大地提高了人类的健康水平。

2、常用的疫苗种类包括灭活疫苗、重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、抗独特型抗体疫苗、核酸疫苗以及近年来新发展起来的多肽疫苗等。其中，灭活疫苗、重组亚单位疫苗以及多肽疫苗都存在蛋白或多肽抗原免疫原性弱，诱导的免疫保护力不足等缺陷。因此，需要加入免疫增强剂（例如，佐剂）来增强人体对抗原的适应性免疫应答强度，包含提升抗体和细胞免疫应答水平等，以诱导有效的免疫保护。并且，有些疫苗接种后抗体效价并不能达到或者不能短时间内达到有效水平，有病原暴露风险的人群还是有较大的健康威胁。因此开发一种能够快速增强抗体产生的制剂，使得疫苗接种后特异性抗体快速产生或者在较少接种次数条件下仍然能够产生有效的保护性抗体很有必要。

3、花生四烯酸（arachidonic acid, 简称aa或ara）是5，8，11，14-二十碳四烯酸，属于ω-6系列的长链多不饱和脂肪酸(或称为长链不饱和脂肪酸)。ara是哺乳动物体内含量最多、分布最广的多不饱和脂肪酸之一，也是人体一种重要的必需脂肪酸。ara在体内可通过环氧合酶、脂氧合酶和细胞色素p450分别调控的三条代谢途径，其代谢产物如前列腺素、血栓素、脂氧素、白三烯、羟基二十碳四烯酸、环氧二十碳四烯酸二醇等广泛参与到器官功能维持、炎症反应、药物代谢等生理过程，因此花生四烯酸一直备受生命科学和医学领域关注。引用文献1公开了花生四烯酸在制备抗hiv疫苗或药物中的应用，具体公开了花生四烯酸通过与hiv gp41 n末端重复序列的结合，抑制hivgp41六螺旋束结构形成，从而具有抗hiv活性。引用文献2公开了脂质和一氧化二氮组合作为用于增强疫苗功效的佐剂，具体公开了一氧化二氮在免疫应答的刺激中的必需作用，且一氧化二氮与脂肪酸的组合显示对只基于脂肪酸的佐剂的显著差异。然而ara在作为疫苗的免疫增效剂、增强疫苗接种抗体产生中的作用还是未知的。

4、引用文献

5、引用文献1：cn104127400a

6、引用文献2：cn101123982a

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、针对接种疫苗(尤其是灭活疫苗)后或者接种较少次数后特异性抗体水平较差的问题，虽然引用文献2公开了可以将脂质和一氧化二氮组合作为用于增强疫苗功效的佐剂，然而其也明确教导了发挥功效的为一氧化二氮，且单独的脂肪酸的佐剂效果不理想，并且其采用的是不同脂肪酸的组合。可见，花生四烯酸对于疫苗尤其是灭活疫苗的免疫增强作用仍未知。

3、本发明提出了花生四烯酸可以作为一种安全、有效、作用广泛的增强灭活疫苗免疫保护效果的免疫增效剂。在一些实施方案中，花生四烯酸可使狂犬病毒灭活疫苗接种一针后就能在体内产生高滴度的保护性抗体，显著提高疫苗的保护性效果，有很好的应用前景。

4、用于解决问题的方案

5、在本发明的第一方面中，提供了花生四烯酸或其药学上可接受的盐或酯在制备用于灭活疫苗的免疫增强剂中的应用。

6、在一些的实施方案中，所述灭活疫苗是细菌灭活疫苗或病毒灭活疫苗。

7、在一些的实施方案中，所述病毒灭活疫苗是狂犬病毒灭活疫苗或禽流感病毒灭活疫苗。

8、在一些的实施方案中，所述免疫增强剂在受试者中施用。

9、在一些的实施方案中，所述免疫增强剂在向受试者施用灭活疫苗之前开始施用至所述受试者。

10、在一些的实施方案中，所述施用的途径为口服、静脉内、皮内、经皮、经鼻、皮下或肛门。

11、在一些的实施方案中，相对于在施用灭活疫苗之前未施用所述免疫增强剂的受试者，在施用灭活疫苗之前施用所述免疫增强剂的受试者中，产生更高滴度水平的中和抗体、缩短将受试者的组织中的病毒载量清零的时间。

12、在一些的实施方案中，所述受试者是哺乳动物。

13、在一些的实施方案中，所述受试者是小鼠、鸡或人。

14、在本发明的第二方面提供了花生四烯酸或其药学上可接受的盐或酯作为用于灭活疫苗的免疫增强剂的应用。

15、在本发明的第三方面提供了花生四烯酸或其药学上可接受的盐或酯作为膳食补充剂的用途，所述膳食补充剂可以达到促进抗体产生的效果，尤其在受试者接种疫苗后。

16、发明的效果

17、本发明提出了将花生四烯酸作为一种安全、有效的新型免疫增强剂，可使狂犬疫苗等灭活疫苗免疫后，在机体中的抗体效价显著提高，增强疫苗保护效果。

18、在一些实施方案中，应用花生四烯酸后，采用疫苗免疫受试者，受试者的各项实验数据结果表明，免疫一次即可产生高水平的中和抗体，显著促进了疫苗的效果。

技术特征：

1.花生四烯酸或其药学上可接受的盐或酯在制备用于灭活疫苗的免疫增强剂中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述灭活疫苗是细菌灭活疫苗或病毒灭活疫苗。

3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述病毒灭活疫苗是狂犬病毒灭活疫苗或禽流感病毒灭活疫苗。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的应用，其中，所述免疫增强剂在受试者中施用。

5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述免疫增强剂在向受试者施用灭活疫苗之前开始施用至所述受试者。

6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述施用的途径为口服、静脉内、皮内、经皮、经鼻、皮下或肛门。

7.根据权利要求5所述的应用，其中，相对于在施用灭活疫苗之前未施用所述免疫增强剂的受试者，在施用灭活疫苗之前施用所述免疫增强剂的受试者中，产生更高滴度水平的中和抗体、缩短将受试者的组织中的病毒载量清零的时间。

8.根据权利要求4所述的应用，其中，所述受试者是哺乳动物。

9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述受试者是小鼠、鸡或人。

10.花生四烯酸或其药学上可接受的盐或酯作为用于灭活疫苗的免疫增强剂的应用。

技术总结
本发明公开了一种长链不饱和脂肪酸在制备用于灭活疫苗的免疫增强剂中的用途。本发明提供了花生四烯酸或其药学上可接受的盐或酯在制备用于灭活疫苗的免疫增强剂中的应用。本发明提出了将花生四烯酸作为一种安全、有效的新型免疫增强剂，可使狂犬疫苗等灭活疫苗免疫后，在机体中的抗体效价快速显著提高，增强疫苗保护效果。

技术研发人员：程功,冯胜勇
受保护的技术使用者：清华大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12