应用于硼中子俘获治疗的可溶性微针、其制备方法和应用与流程

本发明涉及医药，具体而言，涉及应用于硼中子俘获治疗的可溶性微针、其制备方法和应用。

背景技术：

1、bnct(硼中子俘获疗法)是一种新型放疗技术，对局部侵袭性肿瘤显示出极好的抑制作用。bnct将具有肿瘤靶向能力的10b药剂输送至肿瘤细胞，进行热中子照射，通过核反应产生的4he2+(α粒子)和7li3+粒子具有很高的辐射能量和极短的辐射范围(分别为9μm和5μm)，其杀伤作用仅限于摄取10b的细胞，从而能够选择性地杀死目标细胞，对未摄取10b的正常组织损伤极少。

2、目前，作为临床使用的小分子硼药，如(l)-4-二羟基硼苯丙氨酸(bpa)、硫基十二硼烷二钠盐(bsh)等，均具有肿瘤选择性差、水溶性差、血液半衰期短、肿瘤组织药物富集度低以及滞留时间短的缺点，严重限制了bnct的效果。临床上小分子硼药应用于硼中子俘获治疗时多采用静脉注射的方式，导致硼药在组织中积累的t/n比(肿瘤细胞与正常细胞的蓄积比例)很难突破2:1-4:1的范围。而且bnct过程中，往往需要边滴注边进行中子照射，增加了治疗的难度。

3、因此，亟需研发一种更简便安全的给药方式替代静脉注射的方式，才能够有效提高bnct治疗的应用范围。

4、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种应用于硼中子俘获治疗的可溶性微针、其制备方法和应用，旨在提供更简便安全的微针透皮给药的方式，提高硼中子俘获治疗的疗效。

2、本发明是这样实现的：

3、第一方面，本发明提供一种应用于硼中子俘获治疗的可溶性微针，包括基底和在基底上分布的针尖，基底和针尖中均包括硼药共价修饰物，硼药共价修饰物是由透明质酸和含10硼同位素的bpa反应而得。

4、在可选的实施方式中，透明质酸和bpa的质量比为1:0.60-1；

5、优选地，透明质酸的重均分子量为8000-1000000。

6、在可选的实施方式中，可溶性微针上的针尖的数量为1-400个；

7、优选地，针尖呈圆锥形且呈阵列分布；

8、优选地，相邻针尖之间的间距为100μm-500μm；

9、优选地，针尖的高度为100μm-800μm；

10、优选地，基底的形状选自方形、圆形和五角星形中的任意一种。

11、第二方面，本发明提供一种前述实施方式中任一项可溶性微针的制备方法，包括：利用透明质酸和bpa反应得到的硼药共价修饰物制备可溶性微针。

12、在可选的实施方式中，包括：将硼药共价修饰物溶解后得到混合溶液，将混合溶液填充至微针模具的凹槽处，干燥成型；

13、优选地，干燥成型的温度为25℃-35℃，干燥时间为12h-24h；

14、优选地，干燥成型之后进行脱模，将得到的微针产品进行封装和灭菌。

15、在可选的实施方式中，混合溶液为浓度为10mg/ml-300mg/ml的水溶液；

16、优选地，混合溶液的制备过程包括：将硼药共价修饰物和水混合，超声除泡后进行静置；

17、优选地，在混合溶液的制备过程中，还加入荧光染料；更优选地，荧光染料为cy-5。

18、在可选的实施方式中，将混合溶液填充至微针模具之前，对微针模具进行预处理，以去除微针模具中的气泡；

19、优选地，预处理包括：向微针模具中加入水，然后置于真空干燥箱中进行干燥，通过抽真空去除微针模具中的气泡，反复多次，待液体填满模具孔道后去除多余液体。

20、在可选的实施方式中，硼药共价修饰物的制备过程包括：将透明质酸和bpa盐混合溶解后，在缩合剂和羧基活化剂存在的条件下反应；

21、优选地，透明质酸和bpa盐的质量比为1:0.6-1；

22、优选地，所述bpa盐为bpa盐酸盐或bpa硫酸盐；

23、优选地，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，缩合剂与透明质酸的质量比为1.5-2.5:1；

24、优选地，羧基活化剂为羟基琥珀酰亚胺，羧基活化剂与透明质酸的质量比为0.5-1.5:1；

25、优选地，反应过程中加入有机碱，控制反应ph值为7-9；更优选地，有机碱为三乙胺；

26、优选地，用于溶解透明质酸和bpa盐的溶剂选自二甲基亚砜、二氧六环、二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种；

27、优选地，透明质酸和bpa盐的反应时间为15h-30h。

28、在可选的实施方式中，在透明质酸和bpa盐反应完成之后，将得到的反应液置于透析袋中进行透析；将透析完成后得到的物料进行冻干；

29、优选地，透析袋采用截留分子量为3000da-4000da的再生纤维素透析袋；

30、优选地，利用水进行透析，透析过程一天换液3次-5次，透析时间为3天-5天。

31、第三方面，本发明提供前述实施方式中任一项可溶性微针或前述实施方式中任一项制备方法制备得到的可溶性微针在制备透皮给药型的硼中子俘获治疗药物中的应用。

32、本发明具有以下有益效果：通过利用透明质酸和含10硼同位素的bpa反应得到的硼药共价修饰物制备得到具有基底和针尖的微针结构，通过微针透皮给药方式，避免了目前bnct治疗过程中边滴注硼药边进行中子辐照的不便；透明质酸和bpa反应制备的大分子硼药作为微针的制备材料，可以有效地提高肿瘤中富集的硼药浓度，规避lat-1转运蛋白的外排效应，显著提高了硼药在肿瘤组织的滞留性，同时极大地提高了肿瘤细胞与正常细胞的蓄积比例(t/n)，降低了正常组织的毒副作用，有效提升了硼中子俘获治疗的疗效。

技术特征：

1.一种应用于硼中子俘获治疗的可溶性微针，其特征在于，包括基底和在所述基底上分布的针尖，所述基底和所述针尖中均包括硼药共价修饰物，所述硼药共价修饰物是由透明质酸和含10硼同位素的bpa反应而得。

2.根据权利要求1所述的可溶性微针，其特征在于，所述透明质酸和所述bpa的质量比为1:0.6-1；

3.根据权利要求1或2所述的可溶性微针，其特征在于，所述可溶性微针上的所述针尖的数量为1-400个；

4.一种权利要求1-3中任一项所述可溶性微针的制备方法，其特征在于，包括：利用所述透明质酸和所述bpa反应得到的硼药共价修饰物制备所述可溶性微针。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括：将所述硼药共价修饰物溶解后得到混合溶液，将所述混合溶液填充至微针模具的凹槽处，干燥成型；

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶液为浓度为10mg/ml-300mg/ml的水溶液；

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将所述混合溶液填充至所述微针模具之前，对所述微针模具进行预处理，以去除所述微针模具中的气泡；

8.根据权利要求4-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述硼药共价修饰物的制备过程包括：将透明质酸和bpa盐混合溶解后，在缩合剂和羧基活化剂存在的条件下反应；

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在所述透明质酸和所述bpa盐反应完成之后，将得到的反应液置于透析袋中进行透析；将透析完成后得到的物料进行冻干；

10.权利要求1-3中任一项所述可溶性微针或权利要求4-9中任一项所述制备方法制备得到的可溶性微针在制备透皮给药型的硼中子俘获治疗药物中的应用。

技术总结
本发明公开了应用于硼中子俘获治疗的可溶性微针、其制备方法和应用，涉及医药技术领域。通过利用透明质酸和含10硼同位素的BPA反应得到的硼药共价修饰物制备得到具有基底和针尖的微针结构，通过微针透皮给药方式，避免了目前BNCT治疗过程中边滴注硼药边进行中子辐照的不便；可以有效地提高肿瘤中富集的硼药浓度，显著提高了硼药在肿瘤组织的滞留性，同时极大地提高了肿瘤细胞与正常细胞的蓄积比例(T/N)，降低了正常组织的毒副作用，有效提升了硼中子俘获治疗的疗效。

技术研发人员：李振华,王学一,刘会芳,李佳欣
受保护的技术使用者：东莞市人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13