一种替米考星木糖醇复方注射液及其制备方法

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种替米考星木糖醇复方注射液及其制备方法。

背景技术：

1、替米考星(tilmicosin)是泰乐菌素的一种水解产物半合成抗生素，是由英国elanco动物保健品公司于20世纪80年代首先开发成功的一种畜禽专用抗生素，属于大环内酯类，不仅抗菌能力强，还可以提高动物体的免疫力，由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治，用途广泛。替米考星属于高效抗支原体药，在常温下很难溶解，且稳定性差。

2、木糖醇是一种天然五碳糖醇，化学式是c5h12o5，木糖醇的体内代谢不依赖胰岛素，直接透过细胞膜参与代谢而不增加血糖浓度，且产热量与葡萄糖相当，可作为糖尿病人的甜味剂、营养补充剂和辅助治疗剂、具有调节肠道功能等作用；通常将其作为甜味剂或者是亲水性载体材料等使用。

3、公开号为cn104274411a的中国专利文献公开了一种替米考星微米制剂及其制备方法，该制剂按重量份计由以下组分制成：替米考星5-20份，苯乙烯马来酸共聚物5-20份，玉米醇溶蛋白5-20份，乙基纤维素2-5份，药用乙醇、丙二醇的一种或二种10-40份，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一种或几种5-15份，麦芽糊精、80目的蔗糖粉、葡萄糖中的一种或几种20-80份。该发明中苯乙烯马来酸共聚物、玉米醇溶蛋白及乙基纤维素作为载体使用，该载体可有效包封替米考星，在掩盖其原有药物苦味的同时起到提高生物利用度的效果。但该制剂的组分较为复杂，制备方法较为复杂。

4、公开号为cn102198090a的中国专利文献公开了一种甲磺酸帕珠沙星木糖醇注射液及其制备方法，该注射液包含甲磺酸帕珠沙星和木糖醇，帕珠沙星水溶性差，在较低温度时有结晶析出，同时在ph较高时，溶液易变得浑浊，利用甲磺酸帕珠沙星作为原料能够制备得到热稳定性和光稳定性等符合要求的注射液制剂。但该注射液制剂为人用药，所涉主药无法应用于动物相关疾病治疗。

技术实现思路

1、本发明提供了一种替米考星木糖醇复方注射液，该复方注射液保证了替米考星在水中的溶解性与稳定性，同时不使用丙二醇，避免了低温存放的析晶现象，且该复方注射液具有较好的热稳定性、光稳定性及耐低温性能，用药安全性好。

2、具体采用的技术方案如下：

3、一种替米考星木糖醇复方注射液，由以下重量百分比的原料制成：替米考星9.5-10.5％；木糖醇2.5-10％；抗氧化剂0.1-0.3％；金属螯合剂0.05-0.1％；余量为水。

4、优选的，所述的替米考星木糖醇复方注射液还包括ph调节剂，用于调节替米考星木糖醇复方注射液的ph值至5.5-6.5。

5、进一步优选的，所述的ph调节剂为磷酸，磷酸除了能够调节制剂的ph外，还具有提高替米考星溶解度的作用。

6、优选的，所述的抗氧化剂为亚硫酸氢钠，金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。

7、现有技术中的替米考星注射液为替米考星与丙二醇等制成的灭菌溶液，丙二醇对替米考星具有较好溶解作用，但是大环内酯类抗生素在碱性条件下易发生内酯环开裂，光照条件下可产生主成分异构体，氧化和高温条件下易得到糖基侧链氮氧化物，所以需要开发稳定的、性能优异的替米考星注射液体系。

8、本发明利用替米考星和木糖醇作为主药，磷酸作为促进剂，亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，乙二胺四乙酸二钠作为金属螯合剂，水作为溶剂制备复方注射液；一方面替米考星和木糖醇联合用药后，能够降低替米考星单独使用时的最低抑菌浓度，提高抗菌作用效率；另一方面，利用磷酸促溶，保证了替米考星在水中的溶解性和稳定性，因不再使用丙二醇，避免了替米考星在碱性条件下的内酯环开裂，且选用特定的抗氧化剂与金属螯合剂进一步提高了复方注射液的稳定性，没有在体系中引入额外的杂质，保证了用药安全性。

9、所述的替米考星木糖醇复方注射液，其剂型包括溶液、注射液。

10、优选的，所述的替米考星木糖醇复方注射液，由以下重量百分比的原料制成：替米考星10％；木糖醇5％；亚硫酸氢钠0.2％；乙二胺四乙酸二钠0.05％；磷酸，用于调节ph值至6.0；余量为水。

11、发明人通过大量实验发现，当木糖醇与替米考星联合用药时，能够降低单独使用替米考星时的最低抑菌浓度，提高抗菌作用效率；木糖醇能够改变细胞膜通透性、破坏细胞膜结构，使得替米考星更容易进入动物源金黄色葡萄球菌等细菌菌体中起到杀菌作用，达到抗菌药物减量增效的效果；当替米考星与木糖醇以质量比2:1配伍使用时效果最优。

12、本发明还提供了所述的替米考星木糖醇复方注射液的制备方法，包括以下步骤：

13、(1)按配方量称取抗氧化剂和金属螯合剂，加入第一部分注射用水，搅拌至完全溶解；

14、(2)按配方量称取替米考星，分3-6次加入步骤(1)得到的溶液中，每次加入替米考星后滴加磷酸搅拌至溶解；得到澄清的a液；

15、(3)按配方量称取木糖醇，加入第二部分注射用水，搅拌至完全溶解，作为b液；

16、(4)将b液缓慢倒入a液中，搅拌均匀后，再缓慢加入磷酸调节ph，最后用注射用水定容至全量；

17、(5)向步骤(4)得到的溶液加入0.05wt％～0.5wt％针用活性炭，搅拌10～60分钟，过滤后得到滤液；

18、(6)将滤液充氮灌封，于115℃～121℃高压蒸汽灭菌15～45分钟后，制备得到所述的替米考星木糖醇复方注射液。

19、优选的，磷酸的质量浓度为1％-10％。

20、优选的，步骤(5)中，先用0.45μm微孔滤膜脱炭，再用0.22μm微孔滤膜精滤，过滤得到滤液。

21、优选的，步骤(6)中，首先检测滤液的ph、澄明度、不溶微粒以及含量，检测合格后，再进行充氮灌装。

22、本发明中的替米考星木糖醇复方注射液是一种兽药，在治疗动物细菌性疾病等方面较好的应用前景，可以采用肌内注射、乳房灌注等方式给药。

23、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

24、(1)本发明的替米考星木糖醇复方注射液的主药为替米考星和木糖醇，木糖醇具有一定的抗微生物、干预细菌生物被膜的作用，与替米考星联用，能够增强抗菌效果，起到减量增效的作用。

25、(2)本发明利用磷酸调节ph并促溶，保证了替米考星在水中的溶解性和稳定性，因不再使用丙二醇，避免了低温存放的析晶现象，且选用特定的抗氧化剂与金属螯合剂进一步提高了复方注射液的稳定性，且没有在体系中引入额外的杂质，保证了用药安全性。

26、(3)本发明的替米考星木糖醇复方注射液，通过热稳定性和光稳定性以及低温考察试验，颜色、澄明度、可见异物、ph以及含量均在合格范围，说明其具有优异的热稳定性、光稳定性以及耐低温性能；且本发明制剂制备方法简单，适于工业化生产。

技术特征：

1.一种替米考星木糖醇复方注射液，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成：替米考星9.5-10.5％；木糖醇2.5-10％；抗氧化剂0.1-0.3％；金属螯合剂0.05-0.1％；余量为水。

2.根据权利要求1所述的替米考星木糖醇复方注射液，其特征在于，还包括ph调节剂，用于调节替米考星木糖醇复方注射液的ph值至5.5-6.5。

3.根据权利要求2所述的替米考星木糖醇复方注射液，其特征在于，所述的ph调节剂为磷酸。

4.根据权利要求1所述的替米考星木糖醇复方注射液，其特征在于，所述的抗氧化剂为亚硫酸氢钠，金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。

5.根据权利要求1所述的替米考星木糖醇复方注射液，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成：替米考星10％；木糖醇5％；亚硫酸氢钠0.2％；乙二胺四乙酸二钠0.05％；磷酸，用于调节ph值至6.0；余量为水。

6.根据权利要求1-5任一所述的替米考星木糖醇复方注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的替米考星木糖醇复方注射液的制备方法，其特征在于，磷酸的质量浓度为1％-10％。

8.根据权利要求6所述的替米考星木糖醇复方注射液的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，先用0.45μm微孔滤膜脱炭，再用0.22μm微孔滤膜精滤，过滤得到滤液。

技术总结
本发明公开了一种替米考星木糖醇复方注射液及其制备方法，属于药物制剂领域，该复方注射液由以下重量百分比的原料制成：替米考星9.5‑10.5％，木糖醇2.5‑10％，抗氧化剂0.1‑0.3％；金属螯合剂0.05‑0.1％，pH调节剂适量，余量为水。本发明利用替米考星和木糖醇作为主药，磷酸作为促进剂，水作为溶剂制备复方注射液；一方面替米考星和木糖醇联合用药后，能够降低替米考星单独使用时的最低抑菌浓度，提高抗菌作用效率；另一方面，利用磷酸促溶保证了替米考星在水中的溶解性和稳定性，该替米考星木糖醇复方注射液颜色、澄明度、可见异物、pH以及含量均在合格范围，且该复方注射液制备方法简单，适于工业化生产。

技术研发人员：姜中其,赖文韬
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12