含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法与流程

本发明属于医药生产，具体涉及一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，还涉及上述组合物的制备方法。

背景技术：

1、关于含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，以下的文献进行过披露：

2、cn101623278中披露了一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的药物组合物，其特征在于含有盐酸苄丝肼载体物质、左旋多巴及其它药学上可接受的载体物质。上述的文献中披露：为提高盐酸苄丝肼的稳定性，将其与载体物质制成混悬物再进行喷雾干燥制得。通过该方法制备的盐酸苄丝肼载体物质，流动性差，难以混合，与左旋多巴颗粒进行混合压片时易造成分层现象，导致片剂的含量均匀度差。

3、cn113081994a公开了一种用于治疗帕金森症的复方药物，其特征在于，包括以下重量份的组分：左旋多巴250份、盐酸苄丝肼56份、微晶纤维素4～7份、甘露醇40～60份、磷酸氢钙40～60份、预胶化淀粉15～20份、交联聚维酮10～15份、聚维酮10～15份、乙基纤维素3～7份、硬脂酸镁3～7份。将两种api分开制粒，用乙基纤维素乙醇溶液对两颗粒混合物进行包衣，再进行压片。两种api分开制粒后，再进行包衣，工艺繁琐且两种活性成分比例悬殊，且左旋多巴颗粒中辅料多，含有全量的磷酸氢钙，颗粒密度大，推测两种api混合效果差；乙基纤维素用量少，不足1％，很难达到良好的包衣效果。

4、因此，需要针对上述的技术缺陷进行改进，发明一种均匀度好、稳定性优异的含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物及其制备方法。

技术实现思路

1、为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物及制备方法，该方法将两种药物分开制粒，再进行混合压片而成。此工艺稳定，重复性良好，有良好的混合均匀度。盐酸苄丝肼采用乙基纤维素乙醇溶液流化床包衣，形成了疏水性膜，大大改善了盐酸苄丝肼的稳定性。

2、本发明中主要的改进在于：调整了药物辅料的用量，使分开制粒的两种颗粒即颗粒a和颗粒b重量相接近，达到良好的混合效果；然后通过两种颗粒一起混合过筛使两颗粒的粒径大小相近，成功的避免了压片过程中由于机器震动造成的分层现象，保证了片剂的含量均匀度。

3、此外，本发明所提供的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，最大的特点是，该组合物在制备过程中，是将左旋多巴与盐酸苄丝肼分开制粒、颗粒包衣、双层压片工艺制备获得的。

4、含有左旋多巴的颗粒记作颗粒a，颗粒a中含有左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇、粘合剂；所述的粘合剂为预胶化淀粉水混悬液或淀粉浆。

5、颗粒a是通过如下的工艺制备获得的：

6、左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇于湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂制粒，颗粒于流化床内干燥，整粒，再于流化床内喷入乙基纤维素和多库酯钠的无水乙醇溶液对颗粒进行包衣，得颗粒a；

7、颗粒于流化床内干燥时至其水分含量小于1wt％；

8、粘合剂为预胶化淀粉水混悬液或淀粉浆。

9、含有盐酸苄丝肼的颗粒记作颗粒b，颗粒b中含有盐酸苄丝肼、微晶纤维素；

10、或者是，颗粒b中含有盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素。

11、颗粒b是通过如下的方法制备所获得的：

12、将盐酸苄丝肼、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，颗粒于流化床内干燥至乙醇残留小于0.1wt％，整粒，得颗粒b；

13、或者是，将盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，整粒，得颗粒b。

14、上述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，包括以下的步骤：

15、s1：制备颗粒a

16、左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇于湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂制粒，颗粒于流化床内干燥，整粒，再于流化床内喷入乙基纤维素和多库酯钠的无水乙醇溶液对颗粒进行包衣，得颗粒a；

17、s2：制备颗粒b

18、将盐酸苄丝肼、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，颗粒于流化床内干燥至乙醇残留小于0.1wt％，整粒，得颗粒b；

19、s3：将颗粒a和颗粒b分别输送至混合机内，加入交联聚维酮、胶态二氧化硅，混合均匀，再加入硬脂酸镁，再次混匀，获得中间体颗粒a和中间体颗粒b；

20、s4：将中间体颗粒a和中间体颗粒b采用压片机压制成双层片；

21、其中，颗粒a与颗粒b的重量份数比例为1～3：1。

22、优选的，颗粒a与颗粒b的重量份数比例为3～5：1。

23、在s1和/或s2中，制粒时加入不同颜色的色素，所述的色素为氧化铁红、氧化铁黄中的任一种。包括但是并不仅限于以上的两种色素，还可以是其它颜色的色素，仅变换色素的颜色或种类的方案，也落在本发明的保护范围之内。

24、上述组合物中，各原料的重量份数如下：左旋多巴180～220份,盐酸苄丝肼50～70份、磷酸氢钙50～150份、甘露醇50～150份、预胶化淀粉10～30份、微晶纤维素20～40份、交联聚维酮10～25份，硬脂酸镁3～10份；

25、上述组合物的制备步骤如下：

26、s1：制备颗粒a

27、将180～220份的左旋多巴、25～75份无水磷酸氢钙、25～75份甘露醇于湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂预胶化淀粉10～30份制粒，颗粒于流化床内干燥，整粒，再于流化床内喷入乙基纤维素和多库酯钠的无水乙醇溶液对颗粒进行包衣，得颗粒a；

28、s2：制备颗粒b

29、将50～70份盐酸苄丝肼、25～75份无水磷酸氢钙、25～75份甘露醇、20～40份微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀，加入乙基纤维素的无水乙醇溶液进行制粒，得颗粒b；

30、s3：将颗粒a与颗粒b混合，过筛，获得颗粒c；

31、s4：将颗粒c与10～25份交联聚维酮混合5～20min，混合后加入3～10份硬脂酸镁混合；

32、s5：将s4中混合后的物料压片，获得含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的产品。

33、优选的，上述的步骤s1中，制粒时间为3～8min；

34、s2中，进风温度为40～80℃，风量为1～2.5m3/h，蠕动泵速度5～10rpm，物料温度25～50℃。

35、本发明的有益效果在于：

36、通过产品的稳定性实验，验证了通过本发明的方法制备所获得的含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物在高温40℃、75％rh的条件下，保存12个月之后，其中的左旋多巴含量还能高达98.5％，盐酸苄丝肼的含量还能高达98.4％。这说明采用本发明的原料配比及工艺大大提高了产品的稳定性。

技术特征：

1.一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，其特征在于，所述的组合物是将左旋多巴与盐酸苄丝肼分开制粒、颗粒包衣、双层压片工艺制备获得的。

2.如权利要求1所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，其特征在于，含有左旋多巴的颗粒记作颗粒a，颗粒a中含有左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇、粘合剂；所述的粘合剂为预胶化淀粉水混悬液或淀粉浆。

3.如权利要求2所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，其特征在于，所述的颗粒a是通过如下的工艺制备获得的：

4.如权利要求1所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，其特征在于，含有盐酸苄丝肼的颗粒记作颗粒b，颗粒b中含有盐酸苄丝肼、微晶纤维素；

5.如权利要求4所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，其特征在于，颗粒b是通过如下的方法制备所获得的：

6.如权利要求1所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，包括以下的步骤：

7.如权利要求6所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，颗粒a与颗粒b的重量份数比例为3～5：1。

8.如权利要求6所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，在s1和/或s2中，制粒时加入不同颜色的色素，所述的色素为氧化铁红、氧化铁黄中的任一种。

9.如权利要求6所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，其特征在于：所述组合物中，各原料的重量份数如下：左旋多巴180～220份,盐酸苄丝肼50～70份、磷酸氢钙50～150份、甘露醇50～150份、预胶化淀粉10～30份、微晶纤维素20～40份、交联聚维酮10～25份，硬脂酸镁3～10份；

10.如权利要求9所述的一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物的制备方法，其特征在于：s1中，制粒时间为3～8min；

技术总结
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物，还涉及上述组合物的制备方法。所述的组合物是将左旋多巴与盐酸苄丝肼分开制粒成颗粒A和颗粒B、颗粒包衣、双层压片工艺制备获得的。颗粒A中含有左旋多巴、无水磷酸氢钙、甘露醇、粘合剂；颗粒B中含有盐酸苄丝肼、微晶纤维素；或者是，颗粒B中含有盐酸苄丝肼、无水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素。通过产品的稳定性实验，验证了通过本发明的方法制备所获得的含左旋多巴和盐酸苄丝肼组合物在高温40℃、75%RH的条件下，保存12个月之后，其中的左旋多巴含量还能高达98.5%，盐酸苄丝肼的含量还能高达98.4%。这说明采用本发明的原料配比及工艺大大提高了产品的稳定性。

技术研发人员：胡北京
受保护的技术使用者：济南同路医药科技发展有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14