P2Y12受体及其拮抗剂的用途

本发明涉及生物医药领域，特别涉及p2y12受体及其拮抗剂的新用途。

背景技术：

1、全身麻醉可以诱导可逆的意识和痛觉的丧失，被广泛应用于现代外科学手术及相关医学检查。全身麻醉剂种类繁多，分别针对不同的神经元受体或分子靶点，包括阿片类受体、γ-氨基丁酸a型受体(gabaa受体复合物：gaba受体、苯二氮卓类受体及gaba受体偶联的氯离子通道)、n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体、β2肾上腺素(β2a)受体等，发挥全身麻醉的作用。为了实施合适深度的麻醉，临床上常常会联合使用几种全身麻醉剂，通过与多个神经元受体或分子靶点综合作用，产生理想的麻醉效果。虽然，现代麻醉技术基本保障了麻醉过程中的安全性和有效性，但仍存在少部分患者因麻醉复苏较慢而出现一系列并发症，如中枢神经系统永久性损伤、术后谵妄等，会严重影响患者的预后。

2、现有技术所使用的促麻醉觉醒药物仅针对阿片类和苯二氮卓类麻醉剂，现有的作用于苯二氮卓类受体的麻醉剂的促觉醒药物为氟马西尼；作用于阿片受体的阿片类药物的促觉醒药物为纳洛酮。其他靶点麻醉剂均无有效的拮抗剂。而临床上最常用的全身麻醉剂主要是作用于gabaa受体和nmda受体，因此，寻找针对性拮抗这两类受体的药物将对麻醉复苏产生重要的作用。

3、具体而言：目前促进麻醉患者快速觉醒的干预手段十分有限，主要是针对神经元上的一系列受体。例如，阿片类药物(作用于阿片类受体)引起的镇静或呼吸抑制，可使用类阿片拮抗剂纳洛酮促进觉醒或解除呼吸抑制；苯二氮卓类药物(作用于gabaa受体复合物组成之一的苯二氮卓类受体)诱导的麻醉，可以使用选择性的苯二氮卓类受体拮抗剂氟马西尼。但这些促麻醉觉醒药物快速注射后可见焦虑、心悸、恐惧等副作用，同时除了阿片类和苯二氮卓类麻醉剂，其他临床常用的麻醉剂均无有效的拮抗剂。

4、临床上全身麻醉剂多由针对不同受体的麻醉剂联合使用，而gabaa受体和nmda受体麻醉剂是最常用的类型之一，此类靶点麻醉剂诱导的全身麻醉复苏慢会引起严重的中枢损伤，但目前缺乏针对此受体诱导的全身麻醉状态的干预药物，因此找寻针对gabaa受体和nmda受体麻醉剂的干预药物，对于因使用gabaa受体或nmda受体麻醉剂而处于麻醉状态的病人重新恢复正常的生理活动具有重要临床意义。即，找寻针对gabaa受体和nmda受体麻醉剂的促觉醒药物对于麻醉病人的状态逆转具有重要意义。

5、p2y12受体是嘌呤受体p2家族成员，由342个氨基酸组成的g蛋白偶联受体，在外周中主要表达于血小板，而在中枢神经系统则主要表达在脑中的小胶质细胞上。p2y12受体的天然激动剂是adp，前期研究证明adp作用于血小板上p2y12受体可引起血小板的聚集与活化，作用于小胶质细胞上可引起其突起的运动和迁移。目前临床上使用p2y12受体拮抗剂来治疗血栓性心血管病、脑卒中、急性胰腺炎等疾病，其中阿斯利康研发的可逆的p2y12受体拮抗剂替格瑞洛在临床上广泛使用，有临床研究显示替格瑞洛治疗12个月时，能在不提高出血风险的情况下能显著降低患者心血管死亡/心肌梗死/卒中的发生率。最近的研究显著小胶质细胞p2y12受体介导的信号对于神经元活动的调节具有重要作用，能够对脑缺血、癫痫等疾病状态下过度活化的神经元起到抑制作用。

6、cn113267636a的发明还告知了p2y12受体及其拮抗剂在诊治急性胰腺炎中的应用。

7、但是目前暂无相关性技术报道p2y12受体与全身麻醉和麻醉复苏的关联性。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种p2y12受体及其拮抗剂的新用途。

2、为解决上述技术问题，本发明提供p2y12受体作为靶点在筛选gabaa受体、nmda受体类麻醉剂的干预药物中的应用。

3、本发明还同时提供了p2y12受体拮抗剂在制备gabaa受体类麻醉剂的干预药物中的应用。

4、作为本发明应用的改进：所述p2y12受体拮抗剂为替格瑞洛。

5、作为本发明应用的进一步改进：干预gabaa受体类麻醉剂诱导的全身麻醉效果。

6、作为本发明应用的进一步改进：显著降低gabaa受体类麻醉剂诱导的意识丧失时长。

7、作为本发明应用的进一步改进：gabaa受体类麻醉剂为戊巴比妥钠。

8、综上，本发明提供了p2y12受体及其拮抗剂在干预gabaa受体类麻醉剂诱导的全身麻醉效果中的应用。

9、本发明还同时提供了敲除小胶质细胞中p2y12受体对gabaa受体麻醉剂戊巴比妥钠、nmda受体麻醉剂氯胺酮诱导的全身麻醉效果的应用。

10、本发明，使用临床上已广泛应用的可逆的p2y12r拮抗剂替格瑞洛或敲除小胶质细胞中p2y12r基因，均可以显著缓解gabaa受体特异性麻醉剂诱导的全身麻醉，表现为小鼠意识丧失时间缩短、麻醉深度降低等。因此本发明为干预gabaa受体类型麻醉剂诱导的全身麻醉提供了新的靶点，在此基础上完成了本发明。

11、发明人经过广泛而深入的研究，首次意外发现，脑中小胶质细胞特异性p2y12受体在全身麻醉的维持过程中起着重要的靶点和调控作用。即，p2y12r在脑中特异性表达于小胶质细胞。使用临床上已广泛应用的可逆的p2y12r拮抗剂替格瑞洛或敲除小胶质细胞中p2y12r基因，均可以显著缓解gabaa受体特异性麻醉剂诱导的全身麻醉，表现为实验小鼠意识丧失时间缩短、麻醉深度降低等。为后续开发gabaa受体类麻醉剂的干预药物奠定基础。

12、本发明首次发现p2y12受体的拮抗或敲除可以显著缓解gabaa受体类麻醉剂诱导的麻醉深度，降低麻醉诱导的意识丧失时间。

13、本发明采用临床上已广泛应用针对p2y12受体的拮抗替格瑞洛，本发明的实验证明替格瑞洛可以降低gabaa受体类麻醉剂诱导的麻醉深度，缩短麻醉诱导的意识丧失时间。在注射麻醉剂前的约30分钟，向体内(颅内)注射替格瑞洛即可。

技术特征：

1.p2y12受体作为靶点在筛选gabaa受体、nmda受体类麻醉剂的干预药物中的应用。

2.p2y12受体拮抗剂在制备gabaa受体类麻醉剂的干预药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述p2y12受体拮抗剂为替格瑞洛。

4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于：干预gabaa受体类麻醉剂诱导的全身麻醉效果。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：显著降低gabaa受体类麻醉剂诱导的意识丧失时长。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：gabaa受体类麻醉剂为戊巴比妥钠。

7.敲除小胶质细胞中p2y12受体对gabaa受体麻醉剂戊巴比妥钠、nmda受体麻醉剂氯胺酮诱导的全身麻醉效果的应用。

技术总结
本发明涉及生物医药领域，特别涉及P2Y12受体及其拮抗剂的新用途。本发明公开了P2Y12受体作为靶点在筛选GABA<subgt;A</subgt;受体、NMDA受体类麻醉剂的干预药物中的应用。本发明还公开了P2Y12受体拮抗剂‑‑‑替格瑞洛在制备GABA<subgt;A</subgt;受体类麻醉剂的干预药物中的应用，能显著降低GABA<subgt;A</subgt;受体类麻醉剂诱导的意识丧失时长。本发明还公开了敲除小胶质细胞中P2Y12受体对GABA<subgt;A</subgt;受体麻醉剂戊巴比妥钠、NMDA受体麻醉剂氯胺酮诱导的全身麻醉效果的应用。

技术研发人员：高志华,曹克磊,邱礼耀,房丽丽,严敏,陆轩
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15