小分子阻滞剂MEM在制备治疗肿瘤药物的应用

本发明属于生物医疗，具体涉及的小分子阻滞剂mem在抑制肿瘤进展方面的应用，以及小分子阻滞剂mem在调控肿瘤浸润免疫功能方面的应用。

背景技术：

1、肝癌作为全世界关注的疾病，据世界卫生组国际癌症研究机构(iarc/who)的最新统计，2020年在全球范围内的46个国家中，肝癌是癌症死亡的前三大原因之一。肝癌的发生发展分子机制复杂，致病因素多，近年来，针对肝癌的治疗已经取得了显著的临床效果，目前治疗方式主要有手术切除、放疗或化疗以及联合治疗等方案，但易复发。

2、肿瘤免疫治疗是继传统疗法后快速发展的新一代恶性肿瘤治疗方法，具有巨大的临床应用前景。当前免疫检查点阻断剂在多种类型肿瘤中取得显著的临床进展，但大部分患者对治疗无响应。肿瘤免疫治疗的效果在很大程度上取决于肿瘤的微环境。肿瘤微环境(tme)组成复杂，通过多层次调控机制决定着肿瘤的进展和命运。肿瘤相关巨噬细胞(tam)是tme中浸润最多的细胞亚群，通过分泌免疫抑制性分子在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用，但具体的调控机制仍未完全阐明。巨噬细胞主要分为m1型巨噬细胞(被称为经典型巨噬细胞)和m2型巨噬细胞(被称为替代性活化巨噬细胞)。大量数据表明，在多种类型肿瘤中，tam与患者不良预后呈正相关，tam从抑制肿瘤的m1型转变为促进肿瘤的m2型，重塑肿瘤微环境，抑制cd8+t细胞和nk细胞的抗肿瘤功能，促进肿瘤发展。因此，明确肿瘤微环境中tam的调控方式和明确其参与肿瘤免疫逃逸的作用机理，为靶向tam的肿瘤免疫治疗提供新的潜在策略。

3、n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)是一种离子型谷氨酸受体(iglurs)，nmdar由两个必须亚基nr1亚基和两个调节亚基(nr2a/b/c/d，nr3a/b)组成的四聚体，nmdar作为钙、钾和钠的通道，其中nr1亚基是钙传导所必需的通道。

4、nmdar激动剂包括谷氨酸、多胺、d-丝氨酸等，其选择性阻滞剂美金刚(mem)是迄今为止食品药品监督管理局批准的唯一靶向谷氨酸受体治疗阿尔兹海默症的药物。nmdar不仅参与神经信号传递，还调控多种信号转导、参与肿瘤进展。nmdar在多种实体瘤中普遍表达并与癌症患者的预后呈负相关，提示其可能参与肿瘤发展。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了克服上述现有技术中的至少一个缺点，提供一种小分子阻滞剂mem在制备治疗肿瘤药物的应用。

2、为实现上述发明目的，本发明一方面提供了小分子阻滞剂mem在制备治疗肿瘤药物、抑制肿瘤进展药物的应用。特别是，肝癌。

3、进一步地，所述的小分子阻滞剂mem抑制肝癌进展依赖于免疫系统，解除肿瘤浸润巨噬细胞的抑制表型，激活cd8+t细胞和nk细胞的抗肿瘤功能。

4、本发明的另一方面还提供了小分子阻滞剂mem在联合免疫检查点抑制剂提高免疫治疗效果方面的应用。即，在制备免疫检查点治疗的疗效增强剂的应用。

5、进一步地，所述的小分子阻滞剂mem联合抗pd-1抗体处理，提高免疫治疗的效果。

6、本发明还提供的一种抗肿瘤药物组合物，其主要特点是，包括小分子阻滞剂mem和抗pd-1抗体。

7、本发明还提供了所述的抗肿瘤药物组合物在制备治疗肿瘤药物的应用，其主要特点是，所述的肿瘤为肝癌。

8、本发明提供了靶向nmdar的一种小分子离子通道阻滞剂mem，可以解除肿瘤微环境中巨噬细胞的免疫抑制表型，进一步激活cd8+t细胞和nk细胞的抗肿瘤功能，抑制肿瘤的进展。具体的，bmdm(骨髓衍生巨噬细胞)上nmdar nr1亚基表达。小分子阻滞剂mem处理hepa1-6bl荷瘤小鼠，明显抑制皮下肿瘤生长，肿瘤浸润巨噬细胞上免疫抑制分子arg1表达下降，共刺激分子cd80、cd86显著上调，进一步肿瘤浸润的cd8+t和nk细胞干扰素γ分泌增多，cd8+t细胞和nk细胞的抗肿瘤功能增强，抑制小鼠肝癌进展。

9、本发明采用的小分子抑制剂mem，能够增强免疫检查点治疗的疗效。具体的，mem单独处理抑制小鼠肝癌皮下肿瘤生长，联合mem和抗pd-1抗体处理荷瘤小鼠，发现联合处理显著提高肿瘤抑制效果。对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药效果不佳，本发现为ndamr阻滞剂联合免疫检查点阻断肿瘤治疗中提供可能性。

技术特征：

1.小分子阻滞剂mem在制备治疗肿瘤药物的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，联合免疫检查点抑制剂。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体。

5.小分子阻滞剂mem在联合免疫检查点阻断治疗的疗效增强的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的免疫检查点阻断治疗中免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体。

7.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，包括小分子阻滞剂mem和抗pd-1抗体。

8.权利要求7所述的抗肿瘤药物组合物在制备治疗肿瘤药物的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌。

技术总结
本发明公开一种靶向NMDAR的小分子阻滞剂MEM在抑制肝癌进展中的应用。进一步，所述的NDMAR阻滞剂MEM通过抑制肿瘤微环境中巨噬细胞上NDMAR的过度激活，解除肿瘤浸润巨噬细胞免疫抑制表型，增强CD8<supgt;+</supgt;T细胞和NK细胞的抗肿瘤功能，抑制肝癌的进展。同时，MEM联合抗PD‑1抗体显著提高免疫检查点治疗的疗效。本发明的实施例中通过实验验证了NMDAR阻滞剂MEM的抗肿瘤作用。

技术研发人员：闫居明,胡静,袁东晨
受保护的技术使用者：徐州医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13