一种沙格列汀二甲双胍缓释制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种沙格列汀二甲双胍缓释制剂及其制备方法。

背景技术：

1、沙格列汀(商品名onglyza)是二肽基肽酶4(dpp4)竞争性抑制剂，由美国百时美施贵宝制药公司开发的用于治疗成人ii型糖尿病的药物，于2010年3月获得美国fda批准上市，并于2011年5月获sfda批准进入中国市场，具有疗效突出、作用持久等优点。沙格列汀为白色至浅黄色或浅棕色粉末。微溶于95乙醇，微溶于水。其化学名称为(1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-氨基-2-(3-羟基-l-金刚烷基)-l-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈,一水合物，结构式如下所示：

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3、盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride)，是一种双胍类口服降糖药，临床上主要用于治疗单纯饮食控制不满意的ⅱ型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者。盐酸二甲双胍为白色结晶性粉末；无臭。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。其化学名称为1，1-二甲基双胍盐酸盐，结构式如下所示：

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5、沙格列汀和盐酸二甲双胍的复方制剂，配合饮食和运动治疗,适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制。沙格列汀二甲双胍缓释片由阿斯利康制药公司首先开发，目前市场上主要剂型以双层片包衣为主。原研制剂沙格列汀层采用上药包衣的制备工艺，盐酸二甲双胍层选用湿法制粒的制备工艺，将制备的二胍缓释颗粒压片后再进行沙格列汀层上药包衣。放大生产中工序流程时间长，包衣工序复杂，由于沙格列汀的规格小，需要采用上药包衣的方式，工业化生产难度较大，重现性差。

6、专利cn102266325a公开了一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药物组合物的制备方法。该片剂的制备方法，先需要制备盐酸二甲双胍晶体，再与其他辅料混合，再与沙格列汀与辅料的混合物一起制备片剂。盐酸二甲双胍晶体的制备工序：①先制备二甲双胍溶液，在溶液中滴加氯仿至变浑浊；②对以上溶液进行超声和加热至溶液变澄清；③静置以上得到溶液使产品析出，真空干燥，得到二甲双胍晶体。该工艺流程繁琐复杂，需要单独制备二甲双胍晶体，在制备过程中还需要用到氯仿，具有一定的毒性；静置过程中需要控制温度，并需要2-3天的时间，导致生产时间延长，整体生产成本提高。

7、相对于现有技术，分别将盐酸二甲双胍和沙格列汀进行制粒，制备成不同释放速度的微片，根据剂量需要分别进行灌装，这样工序更为简单，生产效率高且风险较小，适合工业化大批量生产。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用。

2、本发明提供一种含有沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释制剂，所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂由盐酸二甲双胍缓释微片和沙格列汀速释微片组成，其中盐酸二甲双胍缓释微片按重量百分比计由40～70％的盐酸二甲双胍、1～20％的稀释剂、1～10％的粘合剂、10～50％的缓释材料和0～10％的助流剂组成；沙格列汀速释微片按重量百分比计由3～15％的沙格列汀、70～90％的填充剂、1～20％的崩解剂和1～10％的润滑剂组成。

3、在一些实施方案中，盐酸二甲双胍缓释微片按重量百分比计由53.2％的盐酸二甲双胍、10.6％的稀释剂、2.1％的粘合剂、31.9％的缓释材料和2.2％的助流剂组成；沙格列汀速释微片按重量百分比计由8.3％的沙格列汀、83.4％的填充剂、5％的崩解剂和3.3％的润滑剂组成。

4、在一些实施方案中，盐酸二甲双胍缓释微片中稀释剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉中的任意一种或至少两种的组合，优选为微晶纤维素。

5、在一些实施方案中，盐酸二甲双胍缓释微片中粘合剂选自聚维酮k30、羟丙甲纤维素或糊精中的一种或多种；优选为聚维酮k30。

6、在一些实施方案中，盐酸二甲双胍缓释微片中缓释材料选自聚环氧乙烯、羟丙甲纤维素k100m、甲基纤维素或卡波姆中的一种或多种；优选为聚环氧乙烯、羟丙甲纤维素k100m或甲基纤维素。

7、在一些实施方案中，盐酸二甲双胍缓释微片中助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁或胶态二氧化硅中的一种或多种；优选为硬脂酸镁和胶态二氧化硅组合。

8、在一些实施方案中，沙格列汀速释微片中填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉中的一种或多种；优选为乳糖和微晶纤维素的组合。

9、在一些实施方案中，沙格列汀速释微片中崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；优选为羧甲基淀粉钠。

10、在一些实施方案中，沙格列汀速释微片中润滑剂选自硬脂酸镁。

11、在一些典型的实施方案中，所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂由以下成分组成：

12、沙格列汀速释微片：

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14、盐酸二甲双胍缓释微片：

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16、另一方面，本发明提供了所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：①原料药和辅料先进行预处理；

17、②盐酸二甲双胍缓释微片采用干法制粒工艺制备；

18、③沙格列汀速释微片采用全粉末直接压片工艺制备；

19、④将制备的沙格列汀速释微片和二甲双胍缓释微片可以采用单独包装来独立使用，或将所述的微片制剂装入胶囊，制备为胶囊形式的口服制剂。

20、本发明的沙格列汀二甲双胍缓释制剂，所述的微片片芯直径1～5mm，优选2～4mm。

21、本发明的沙格列汀二甲双胍缓释制剂，可以作为不同于普通片剂的新型制剂类型(采用双铝小袋直接分装)来独立使用，还可将所述的微片制剂装入胶囊，制备为胶囊形式的口服制剂，本发明的微片优选作为新型制剂类型来独立使用。

22、本发明的有益效果：

23、(1)微片的生产工艺简单，重现性好，采用普通的制备工艺和设备即可制得。

24、(2)微片在使用时，对于用量需要调整的药物，可以根据患者所需制定个体化的用药方案，对微片进行计数服用，剂量更加准确。

25、(3)患者口服微片后，在胃肠道内均匀分散，药物的胃肠转运和吸收受胃排空速率的影响较小，因而个体差异性；

26、(4)微片还克服了用药顺应性差的问题，对于儿童和老人等用药困难的人群，可以加入果酱和面包一起服用。

27、(5)制备的沙格列汀二甲双胍缓释微片可以采用单独包装来独立使用，还可将所述的微片制剂装入胶囊，制备为胶囊形式的口服制剂。

28、本发明的沙格列汀二甲双胍缓释制剂，具有缓慢释放的特点，可以维持在24h内持续释药，从而维持较为稳定的血药浓度和更长的作用时间，减少服药次数，提高患者顺应性，同时制备工艺稳定性好，工艺简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。

技术特征：

1.一种含有沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释制剂，所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂由盐酸二甲双胍缓释微片和沙格列汀速释微片组成，其中盐酸二甲双胍缓释微片按重量百分比计由40～70％的盐酸二甲双胍、1～20％的稀释剂、1～10％的粘合剂、10～50％的缓释材料和0～10％的助流剂组成；沙格列汀速释微片按重量百分比计由3～15％的沙格列汀、70～90％的填充剂、1～20％的崩解剂和1～10％的润滑剂组成。

2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，盐酸二甲双胍缓释微片按重量百分比计由53.2％的盐酸二甲双胍、10.6％的稀释剂、2.1％的粘合剂、31.9％的缓释材料和2.2％的助流剂组成；沙格列汀速释微片按重量百分比计由8.3％的沙格列汀、83.4％的填充剂、5％的崩解剂和3.3％的润滑剂组成。

3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，盐酸二甲双胍缓释微片中稀释剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉中的任意一种或至少两种的组合，优选为微晶纤维素；优选地，盐酸二甲双胍缓释微片中粘合剂选自聚维酮k30、羟丙甲纤维素或糊精中的一种或多种；优选为聚维酮k30；优选地，盐酸二甲双胍缓释微片中缓释材料选自聚环氧乙烯、羟丙甲纤维素k100m、甲基纤维素或卡波姆中的一种或多种；优选为聚环氧乙烯、羟丙甲纤维素k100m或甲基纤维素；优选地，盐酸二甲双胍缓释微片中助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁或胶态二氧化硅中的一种或多种；优选为硬脂酸镁和胶态二氧化硅组合。

4.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，沙格列汀速释微片中填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉中的一种或多种；优选为乳糖和微晶纤维素的组合；优选地，沙格列汀速释微片中崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；优选为羧甲基淀粉钠；优选地，沙格列汀速释微片中润滑剂选自硬脂酸镁。

5.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂由以下成分组成：

6.权利要求1所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

7.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，所述的微片片芯直径为1～5mm，优选为2～4mm。

技术总结
本发明提供一种沙格列汀二甲双胍缓释制剂及其制备方法。本发明提供的沙格列汀二甲双胍缓释制剂，具有缓慢释放的特点，可以维持在24h内持续释药，从而维持较为稳定的血药浓度和更长的作用时间，减少服药次数，提高患者顺应性，同时制备工艺稳定性好，工艺简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。

技术研发人员：朱春莉,陈金脱,朱光瑜,高洁,康苏琴,张玉蓉
受保护的技术使用者：南京康川济医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13