来曲唑在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途的制作方法

本发明属于医药，具体而言涉及芳香化酶抑制剂来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。

背景技术：

1、来曲唑化合物(化学名：1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑；英文名：letrozole)是一种芳香化酶抑制剂，芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor，ai)能特异性导致芳香化酶失活,阻断芳构化反应,抑制雌激素生成，降低血液中雌激素水平从而达到治疗乳腺癌的目的。多用于抗雌激素(他莫昔芬)治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者。来曲唑目前临床上主要应用于乳腺癌的治疗。

2、

3、c-myc是位于染色体8q24的原癌基因，编码转录因子，参与细胞的生长、增殖、分化、凋亡等众多过程。10％-15％新诊断的弥漫大b细胞淋巴瘤(diffuse large b celllymphoma，dlbcl)患者存在潜在的myc易位，导致细胞增殖和凋亡失调。bcl-2是基因位于染色体18q12的原癌基因，编码的蛋白具有重要的抗凋亡作用。在dlbcl中，bcl-2基因过表达不仅抑制肿瘤细胞的凋亡，而且常与c-myc或其他致癌基因基因协同促进dlbcl的进展，并且介导dlbcl细胞产生耐药性。bcl-6基因是转录阻遏物，位于染色体3q27，主要调节细胞的增殖、分化和凋亡。与bcl-6相关的基因易位通过使正常生发中心b细胞中bcl-6蛋白表达下调，使得bcl-6对myc、bcl-2的抑制作用失效而引起淋巴瘤的发生。大约一半的c-myc易位的患者同时伴有bcl-2和/或bcl-6的易位。在2016版who最新分类中,存在上述重现性基因异常的dlbcl被定义为伴有myc和bcl-2和/或bcl-6易位的高级别b细胞淋巴瘤(high grade bcell lymphoma,hgbcl)，这些患者约占全部新诊断的dlbcl患者的8％-10％。与其他类型的dlbcl相比，这种类型具有更强的侵袭性，在接受r-chop一线治疗后，往往疗效欠佳，患者预后极差。

4、c-myc/bcl-2重排的dlbcl患者具有高危临床特性且易复发耐药，即使使用高强度化疗方案患者依旧未能获得更好的预后。目前，此类淋巴瘤的最佳治疗方法尚未达成一致。目前国际对于此类淋巴瘤的研究陷入瓶颈地带，如何发现新的相关通路及药物相关靶点，最终为全社会提供安全、有效及廉价的药品，是一个对我国生物医药基础和应用研究均具有重大意义的问题。面对国际上相应靶点的新药研发投入逐年增高且失败风险逐年增大的趋势，挖掘已有药物新的适应症(旧药新用或者药物重新定位)能够在一定程度上有效规避研发风险，降低研发成本，加快药物上市的步伐从而迅速满足临床用药需求，因而成为众多国际制药企业重视和采用的一种战略。

5、“比较功能基因组学”可以打破了多组学数据联合应用困难的分析壁垒，实现了“疾病—基因—药物”的有机结合。应用该方法和临床生物信息学策略，可以从众多已上市的化合物中，发现潜在可能治疗c-myc/bcl-2重排的dlbcl的化合物，大大降低实验筛选化合物的数量，节约财力及人力，并且治疗效果更佳。目前还未见来曲唑在用于治疗淋巴瘤中的相关报道。

技术实现思路

1、根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。

2、优选地，所述淋巴瘤为伴有c-myc重排弥漫大b细胞淋巴瘤。

3、根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物和额外的抗癌治疗剂联合用于制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。所述额外的抗癌治疗剂选自环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松、依托泊苷中的一种或多种。

4、优选地，所述淋巴瘤为伴有c-myc重排弥漫大b细胞淋巴瘤。

5、根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途，所述药物组合物由活性成分来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物以及药学上可接受的赋形剂或载体构成。优选地，所述淋巴瘤为伴有c-myc重排弥漫大b细胞淋巴瘤。

6、优选地，所述药物组合物包含1-99wt％的来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物以及1-99wt％的药学上可接受的赋形剂或载体。

7、优选地，所述药物组合物可以制备成片剂、胶囊、丸剂、粉剂、速释剂型、缓释剂型、溶液、混悬液、乳剂、软膏剂、乳膏剂或栓剂等。优选为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、速释剂型、缓释剂型、溶液、混悬液。

8、优选地，所述药物组合物的用量根据患者的年龄、病情等而定，配方的单位剂量中包含0.05-200mg的所述来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物，优选地，配方的单位剂量中包含1mg-100mg的所述来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物。

9、优选地，所述药物组合物的用量通常的每日剂量为0.001-100mg/kg体重，优选每日剂量为0.1-20mg/kg体重，一次性或分次服用。

10、根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供一种治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物或者所述药物组合物。优选地，所述淋巴瘤为伴有c-myc重排弥漫大b细胞淋巴瘤。

技术特征：

1.来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述淋巴瘤为伴有c-myc重排弥漫大b细胞淋巴瘤。

3.来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物和额外的抗癌治疗剂联合用于制备治疗淋巴瘤的药物中的用途，所述额外的抗癌治疗剂选自环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松、依托泊苷中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述淋巴瘤为伴有c-myc重排弥漫大b细胞淋巴瘤。

5.一种药物组合物在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途，所述药物组合物由活性成分来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物以及药学上可接受的赋形剂或载体构成；优选地，所述淋巴瘤为伴有c-myc重排弥漫大b细胞淋巴瘤。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包含1-99wt％的来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物以及1-99wt％的药学上可接受的赋形剂或载体。

7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物组合物可以制备成片剂、胶囊、丸剂、粉剂、速释剂型、缓释剂型、溶液、混悬液、乳剂、软膏剂、乳膏剂或栓剂等；优选为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、速释剂型、缓释剂型、溶液、混悬液。

8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的用量根据患者的年龄、病情而定，配方的单位剂量中包含0.05-200mg的所述来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物；优选地，配方的单位剂量中包含1mg-100mg的所述来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物。

9.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的用量通常的每日剂量为0.001-100mg/kg体重，优选每日剂量为0.1-20mg/kg体重，一次性或分次服用。

10.一种治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物或者根据权利要求5所述的用途中的所述药物组合物；优选地，所述淋巴瘤为伴有c-myc重排弥漫大b细胞淋巴瘤。

技术总结
本发明公开了来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途。通过实验验证了来曲唑或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物可以用于治疗淋巴瘤，特别是伴有c‑MYC重排弥漫大B细胞淋巴瘤。

技术研发人员：卢学春,李泓毅
受保护的技术使用者：中国人民解放军总医院第二医学中心
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15