药物制剂的制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含橄榄油和大豆油的长链脂肪乳注射液的制备方法。

背景技术：

1、脂肪乳注射液是肠外营养支持和补充的重要能量来源，可为病人提供大量的能量和脂肪酸，具有重要的代谢功能。目前临床应用最多的脂肪乳剂是基于大豆油的长链脂肪乳剂和中长链脂肪乳剂，大豆油中含有的脂肪酸中约62％为多不饱和脂肪酸，大量输注多不饱和脂肪酸会导致免疫细胞功能降低，增加患者的感染风险。橄榄油含有大量的单不饱和脂肪酸，不仅能供给人体热能外，还能调整人体血浆中高、低密度脂蛋白胆固醇的比例，能增加人体内的高密度脂蛋白hdl(好胆固醇)的水平和降低低密度脂蛋白ldl(坏胆固醇)水平，从而能防止人体内胆固醇过量。含有橄榄油的长链脂肪乳注射液(oo)是由橄榄油和大豆油以一定的的比例(约4:1)混合而成的脂肪乳剂，陆续在欧洲、美国及中国等国家上市，2006年在我国获得进口批准，商品名为“clinoleic(克凌诺)”。

2、脂肪乳的制备一般分为油相和水相的制备，再通过外力的条件下将油相和水相混合形成初乳，并经过均质匀化，得到粒径在200-500nm的均一的、稳定的乳粒。

3、cn 101797227a公开了一种含橄榄油长链脂肪乳注射液及其制备方法，具体为在惰性环境下将油相和水相混合高速搅拌成初乳，调节初乳ph至9.0～10.0，加注射用水至1000ml，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，过滤后，灌装、通氮、加塞、轧盖、灭菌、冷却后即得。但该技术制备的长链脂肪乳注射液在灭菌过程中随着温度变化和时间的推移出现大油脂颗粒，粒度分布较宽，储存过程中稳定性差，临床用药安全性不高。

4、cn 104288210a公布了一种长链脂肪乳注射用药物组合物及其制备方法，该方法主要添加α-亚麻酸，通过油相制备、水相制备、初乳制备、均质匀化、滤膜过滤、灌装和灭菌等步骤得到乳液，制备的成品乳液溶血磷脂含量较高，且粒度分布很宽，用药安全性低。

5、专利号cn 106265857a的中国专利公开了一种三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备方法，其中的脂肪乳注射液的配制方法包括油相制备、水相制备、油水相混合均质等，但其实施例所制备的乳液在配伍0时的≤0.01μm粒子所占均在7％以上，会导致配伍过程中出现不可控的粒度变化问题，用药安全性低。由此可见，本领域仍需要研发能够得到粒度分布窄、储存稳定性高、临床用药安全性高的脂肪乳注射液制备方法。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明技术方案提供了一种含有橄榄油和大豆油的长链脂肪乳注射液的制备方法。通过对制备工艺过程中的ph值、均质条件等的控制，可以得到粒径均一且稳定的乳液，重点在于减少了≤0.1μm和≥1μm粒子所占的比重，提高储存过程的稳定性和临床用药的安全性。

2、本发明的目的之一在于，提供一种脂肪乳的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

3、a)称取大豆油、橄榄油和卵磷脂混合，加热，剪切搅拌溶解后即得油相。

4、b)称取甘油并加入注射用水溶解，加热，即得水相。

5、c)将a)所得油相加入b)所得水相分散成乳，加注射用水至配制量，经过两步高压均质机，加入油酸钠溶液混合后，再次均质后得到乳液。

6、d)将乳液灌装，加塞后灭菌，即得长链脂肪乳注射液。

7、在部分实施方案中，所述步骤a)在氮气保护下进行操作。

8、在部分实施方案中，所述步骤a)将大豆油、橄榄油和卵磷脂的混合物加热至60-80℃。

9、在部分实施方案中，所述步骤a)中的卵磷脂为蛋黄卵磷脂。

10、在部分实施方案中，所述步骤a)中的大豆油和卵磷脂之间的质量比为5:3～25:3，优选为9:3～12:3。

11、在部分实施方案中，所述步骤a)中的橄榄油和卵磷脂之间的质量比为25:3～45:3，优选为37:3～41:3。

12、在部分实施方案中，所述步骤b)中加入的注射用水与油相的重量比为1.5:1～3.5:1，优选为2:1～3:1。

13、在部分实施方案中，所述步骤b)中加热至60-80℃。

14、在部分实施方案中，所述步骤b)中加入的甘油和注射用水的重量比为：1:14～1:30；优选为：1:22～1:26。

15、在部分实施方案中，所述步骤b)中加入的注射用水占注射用水总量的质量百分比为：40％～90％；优选为60％～80％。

16、在部分实施方案中，所述步骤c)在剪切搅拌条件下将a)所得油相加入b)所得水相。

17、在部分实施方案中，所述步骤c)中加入的油酸钠与大豆油之间的质量比为0.3:100～1.5:100；优选为0.7:100～0.8:100。

18、在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠前的两步高压均质的一级压力450-700bar，二级压力50-150bar。

19、在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠前的两步高压均质的次数为5-8次。

20、在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠前的两步高压均质的温度为45-60℃。

21、在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠之后的均质为：一级压力120-300bar，二级压力60-160bar。

22、在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠之后的均质一级压力与二级压力的比例为1.5:1～5:1。

23、在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠之后的均质次数为1～3次，优选为1～2次。

24、在部分实施方案中，所述步骤d)将乳液灌装于三层共挤膜制袋中。

25、在部分实施方案中，所述步骤d)的灭菌条件为：121℃灭菌8～30min，优选为12～15min。

26、本发明的目的之二在于，提供采用上述制备方法制成的脂肪乳注射液。

27、在部分实施方案中，所述脂肪乳注射液中粒度≤0.1μm的乳粒比例在10％以下，粒度≤1.2μm的乳粒比例为100％；溶血磷脂酰胆碱含量≤0.8mg/ml。

28、在部分实施方案中，所述长链脂肪乳注射液中粒度≤0.1μm的乳粒比例在5％以下，粒度≤1.0μm的乳粒比例为100％；溶血磷脂酰胆碱含量≤0.6mg/ml。

29、在部分实施方案中，所述长链脂肪乳注射液中粒度≤0.1μm的乳粒比例在3％以下，粒度≤0.9μm的乳粒比例为100％；溶血磷脂酰胆碱含量≤0.4mg/ml。

30、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

31、本发明所制备的长链脂肪乳注射液粒度分布窄，控制了≤0.1μm和≥1μm粒子的占比，样品均一性好，提高了存储过程的稳定性，溶血磷脂酰胆碱含量低，增强了临床用药的安全性。

技术特征：

1.一种脂肪乳的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，进一步具有以下第(1)～(19)项特征中的一项或多项：

3.根据权利要求1或2所述的制备方法制成的脂肪乳注射液。

4.根据权利要求3所述的脂肪乳注射液，其特征在于：

技术总结
本发明涉及药物制剂的制备方法，具体涉及一种含橄榄油和大豆油的长链脂肪乳注射液的制备方法。本发明所制备的长链脂肪乳注射液粒度分布窄，均一性好，提高了存储过程及临床使用时配伍氨基酸溶液和葡萄糖溶液的稳定性，溶血磷脂酰胆碱含量低，增强了临床用药的安全性。

技术研发人员：王新龙,陈香梅,余昌会,林丽洋,沈利,赵栋
受保护的技术使用者：四川科伦药物研究院有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16