抗-PD-1抗体及其在制备治疗肝癌患者的药物中的用途的制作方法

本发明属于抗体领域，具体的说，涉及一种抗-pd-1抗体及其在制备治疗肝癌患者的药物中的用途。

背景技术：

1、肝癌即肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，前者称为原发性肝癌，是我国高发的，危害极大的恶性肿瘤；后者称为肉瘤，与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。

2、原发性肝癌依据病理分型可分为肝细胞癌、胆管细胞癌及混合型，其中以肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,hcc)最为常见，简称肝癌。作为一种临床中常见的外科恶性肿瘤，它起病具有隐匿性，早期症状并不明显，多数患者在确诊时已经发展为晚期。原发性肝癌的症状包括肝区疼痛、肝脏异常增大、全身和消化道症状和肿瘤细胞转移和侵袭。尽管人类已经针对肿瘤的发病原因及机制进行了大量研究，但目前原发性肝癌的发生发展机制仍有待进一步阐明。原发性肝癌有着较高的发病率，其发病率在全球仍然居于人类各种恶性肿瘤疾病前列。每年死于原发性肝癌患者数量居所有因癌致死的第二位。我国作为世界人口基数最多的国家和癌症大国，原发性肝癌十分常见，高发于东南沿海地区，尤其是由于病毒感染、肝硬化以及黄曲霉素摄入所致的肝癌病患数量持续增加，严重威胁人类生命健康。研究表明，原发性肝癌的发病因年龄、地区及性别不同而呈现诸多差异，女性较男性发病率低，内陆地区地域东部沿海地区，40岁到50岁患者居多。原发性肝癌具有高发病率和死亡率，肿瘤细胞的转移侵袭是导致治疗失败的直接原因。而一旦肝脏中出现癌变,往往在较短时期内便在整个肝脏中快速蔓延，同时癌细胞由肝脏发生多发转移，大部分患者在诊断时已经发展为晚期，恶性肿瘤细胞已经通过静脉血管向近端的肺部等器官发生转移，其中大量患者的大脑及肾脏等器官亦受累及，同时如横膈等脏器组织可受到癌细胞的直接侵犯。研究指出，早期肝癌通常不易被察觉，在出现症状就医即已经发生转移，且通常伴肝硬化，其发病时间相较于其他肿瘤更长,多数病患的原发病灶处于肝门部位，部分还可出现于肝实质中央。

3、虽然近年来对肝癌的前期诊断、手术治疗、化疗药物的研究开发获得了一定的研究成果，但是肝癌的死亡率和5年内的复发率仍然居高不下，也在另一方面证明了开发新的药物治疗和治疗策略的必要性。

技术实现思路

1、为了克服背景技术中存在的问题，本发明提供了一种抗-pd-1抗体及其在制备治疗肝癌患者的药物中的用途。

2、为实现上述目的，本发明是通过如下技术方案实现的：

3、抗-pd-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗肝癌患者的药物中的用途，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括：

4、重链可变区，其包括seq id no:1所示的cdr1、seq id no:2所示的cdr2和seq idno:3所示的cdr3；和轻链可变区，其包括seq id no:4所示的cdr1、seq id no:5所示的cdr2和seq id no:6所示的cdr3。

5、进一步的，所述的抗体或其抗原结合片段，其是全人源单克隆抗体。

6、进一步的，所述抗体或其抗原结合片段，其中所述全人源单克隆抗体由转基因大鼠生产。

7、进一步的，所述的抗体或其抗原结合片段，其阻断人pd-1与其配体结合，并且因此提供以下活性中的至少一个：

8、a)在cd4+t细胞中诱导il-2的产生；

9、b)在cd4+t细胞中诱导ifnγ的产生；

10、c)诱导cd4+t细胞的增殖；以及

11、d)逆转treg抑制功能。

12、进一步的，所述的抗体或其抗原结合片段，其是双功能抗体(diabody)、scfv、scfv二聚体、dsfv、(dsfv)2、dsfv-dsfv'、fv片段、fab、fab'或f(ab')2。

13、进一步的，所述的抗体或其抗原结合片段，所述双功能抗体是bsfv或ds双功能抗体(dsdiabody)。

14、进一步的，所述的抗体或其抗原结合片段，其进一步包括免疫球蛋白恒定区。

15、进一步的，所述的抗体或其抗原结合片段，其进一步包括缀合物。

16、本发明的有益效果：本发明提供了一种抗pd-1抗体，为肝癌的治疗提供了一种新的途径。

1.抗-pd-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗肝癌患者的药物中的用途，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括：

2.根据权利要求1所述用途，所述的抗体或其抗原结合片段，其是全人源单克隆抗体。

3.根据权利要求1所述的用途，所述抗体或其抗原结合片段，其中所述全人源单克隆抗体由转基因大鼠生产。

4.根据权利要求1所述用途，所述的抗体或其抗原结合片段，其阻断人pd-1与其配体结合，并且因此提供以下活性中的至少一个：

5.根据权利要求1所述用途，所述的抗体或其抗原结合片段，其是双功能抗体(diabody)、scfv、scfv二聚体、dsfv、(dsfv)2、dsfv-dsfv '、fv片段、fab、fab '或f(ab ')2。

6.根据权利要求1所述用途，所述的抗体或其抗原结合片段，所述双功能抗体是bsfv或ds双功能抗体(ds diabody)。

7.根据权利要求1所述用途，所述的抗体或其抗原结合片段，其进一步包括免疫球蛋白恒定区。

8.根据权利要求1所述用途，所述的抗体或其抗原结合片段，其进一步包括缀合物。