一种抑制新型冠状病毒奥密克隆突变株的三萜化合物及其药物新用途

本发明涉及三萜化合物甘珀酸的药物新用途，具体涉及甘珀酸在新型冠状病毒突变体奥密克隆的抑制药物中的应用。

背景技术：

1、sars-cov-2的基因组可编码四种结构蛋白：刺突蛋白s、包膜蛋白e、膜蛋白m和核衣壳蛋白n。其中，s蛋白是一种三聚体i类病毒融合蛋白，通过其受体结合区域(rbd)与血管紧张素2(ace2)受体相互作用，从而介导病毒进入人宿主细胞。因此，s蛋白是阻止病毒感染的关键靶点，rbd区域则是s蛋白的关键结合位点(laurini e等，acs nano 2020，14，11821-11830)。s蛋白与ace2在病毒抑制剂筛选中广受关注，涉及多种机制。例如，大黄酸、连翘酯苷a、连翘酯苷i、新绿原酸等通过结合ace2，阻断s蛋白的结合而发挥抗病毒作用(chen x等acta pharmaceutica sinica b 2020，11，222-236)。丹参酸c可结合s蛋白的s2亚基，阻止其六螺旋束结构的形成，从而抑制病毒膜与细胞膜融合(liu sw等，signal transductionand targeted therapy 2020，5，220)。

2、甘草(glycyrrhizae radix et rhizoma)是常用中药，具有抗病毒药理活性。近期，研究发现，甘草中三萜化合物甘草次酸和甘草皂苷a3可抑制新型冠状病毒的s蛋白，细胞水平抗新型冠状病毒活性较强，ec50分别为3.17μm和75nm(yang y等，j adv.res.2022，36，201-210)。甘珀酸为甘草次酸类似物，临床上用于消化性溃疡。本研究发现，甘珀酸对新型冠状病毒当前主流毒株奥密克隆(omicron)ba.4/xbb/bq1.1的rbd具有显著抑制作用。鉴于甘珀酸钠为临床常用药，且抗新型冠状病毒活性未见报道。因此本发明提出甘珀酸的抗新型冠状病毒突变体的药物新用途，对未来抵抗新型冠状病毒突变体、或其他危害人类健康的冠状病毒具有重要的现实意义和良好的临床应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于为预防和/或治疗新型冠状病毒突变体及未来危害性大的冠状病毒提供药物。

2、本发明通过研究发现，甘珀酸对新型冠状病毒当前主流毒株omicron ba.4/xbb/bq1.1的rbd具有显著抑制作用，从而为新型冠状病毒突变体、以及未来导致人类感染的其他冠状病毒提供了新途径。

3、甘珀酸的结构式如下：

4、

5、本发明所述甘珀酸是一种三萜类化合物，该化合物本身或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种，以及其混合物，能够抑制新型冠状病毒突变体omicron ba.4/xbb/bq1.1rbd，可用于预防和/或治疗新型冠状病毒突变体、以及未来导致人类感染的其他冠状病毒的感染。

6、以上述活性化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药以及它们的混合物为有效成分制备的用于预防和/或治疗冠状病毒感染的药物也属于本发明的保护范围。

7、需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或辅料。所述载体或辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

8、利用上述活性化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药作为活性成分，单独或组合使用，或与其它药物、辅料等配合制备成各种剂型，包括但不限于片剂、散剂、丸剂、注射剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、膏剂、冲剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

9、本发明提供的甘珀酸是三萜化合物，临床主要用于治疗慢性胃溃疡，其抗新型冠状病毒活性未见报道。本发明首次发现甘珀酸对新型冠状病毒当前主流毒株omicronba.4/xbb/bq1.1的rbd具有显著抑制作用，从而起到抗病毒活性，可用于制备治疗和/或预防导致人类感染的新型冠状病毒突变体、以及未来出现的冠状病毒的药物或保健品。

技术特征：

1.甘珀酸及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种在制备预防和/或治疗新型冠状病毒、新型冠状病毒突变体ba.4/xbb/bq1.1、以及其他冠状病毒感染的药物或保健品中的应用，其中，所述甘珀酸的结构式如下所示：

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述新型冠状病毒、新型冠状病毒突变体omicron ba.4/xbb/bq1.1、以及未来导致人类感染的其他冠状病毒。

3.一种预防和/或治疗新型冠状病毒、新型冠状病毒突变体omicron ba.4/xbb/bq1.1感染的药物或保健品，含有甘珀酸及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种作为有效成分，所述甘珀酸的结构式如下所示：

4.如权利要求3所述的药物或保健品，其特征在于，所述冠状病毒是新型冠状病毒、新型冠状病毒突变体omicron ba.4/xbb/bq1.1、以及未来导致人类感染的其他冠状病毒。

5.如权利要求3所述的药物或保健品，其特征在于，所述药物或保健品还含有一种或多种药学上可接受的载体或辅料。

6.甘珀酸及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种作为冠状病毒刺突蛋白的抑制剂的用途，其中，所述甘珀酸的结构式如下所示：

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述冠状病毒刺突蛋白是新型冠状病毒、新型冠状病毒突变体omicron ba.4/xbb/bq1.1以及未来导致人类感染的其他冠状病毒刺突蛋白。

技术总结
本发明公开了三萜化合物甘珀酸的医药新用途。本发明发现甘珀酸可以显著抑制新型冠状病毒及当前主要流行的新型冠状病毒突变体Omicron BA.4/XBB/BQ1.1刺突蛋白的RBD区域，对四种RBD具有较强亲和力。此外，该发明验证了甘珀酸对新型冠状病毒、及其突变体Omicron BA.5病毒感染细胞有较好的抑制作用，EC<subgt;50</subgt;分别为4.223和10.29μM。因此，甘珀酸可作为新型冠状病毒突变体、及未来危害人类健康的冠状病毒的潜在抑制剂。基于以上发现，甘珀酸及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药以及其混合物可用于制备治疗和/或预防抗新型冠状病毒突变体、或未来导致人类感染的其他冠状病毒的药物及保健品。

技术研发人员：叶敏,易阳,杨航,金郑瞳,薛恒,危宏平,钟明月
受保护的技术使用者：北京大学
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5