鹅脱氧胆酸在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及鹅脱氧胆酸在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用。

背景技术：

1、急性胰腺炎(acute pancreatitis，ap)是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、坏死的急性炎症损伤性疾病，约15％-20％ ap患者炎症反应不仅仅局限于胰腺本身，可继发全身系统性炎症反应，累及其他远隔器官，进展为重症急性胰腺炎，死亡率高达40％-70％。腺泡细胞损伤/坏死是ap发病的始动因素，腺泡细胞坏死(胰腺坏死)与ap预后密切相关，合并胰腺坏死的ap患者器官衰竭、全身炎症反应综合征等发生率、患者死亡率显著升高。迄今为止，仍缺少胰腺坏死的针对性有效预防和治疗措施。

2、胆汁酸是胆固醇代谢的产物，除了参与脂肪的消化吸收外，还具有多种生物学功能。在人体中胆汁酸的合成大部分通过经典途径以胆固醇为底物在肝脏中合成，由限速酶细胞色素p450家族的胆固醇7α-羟化酶(cytochrome p450 7α-hydroxylase a1,cyp7a1)催化。根据来源，胆汁酸可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。由肝细胞中的胆固醇在各种酶的催化下生成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸(cholic acid,ca)和鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid,cdca)。次级胆汁酸则由初级胆汁酸随胆汁进入肠道后由肠道菌酶催化、脱去羟基转化而成。临床回顾性研究发现：部分ap患者(包括非胆源性ap患者)血清总胆汁酸(total bile acid，tba)升高。高胆汁酸患者的胰腺坏死率、器官衰竭发生率和病死率高于胆汁酸正常患者；多元回归分析显示高胆汁酸是ap合并器官功能衰竭的独立危险因素。研究提示胆汁酸代谢与胰腺坏死和器官衰竭密切相关，可能在ap发生发展过程中发挥关键调节作用。

3、近年来发现，胆汁酸可依赖受体发挥信号分子作用，调控下游的多种代谢、炎症、免疫等病理生理过程。guo等发现胆汁酸可以降低许多炎症性疾病的严重程度，如lps诱导的脓毒症模型。通过抑制巨噬细胞产生炎症介质，胆汁酸的次级代谢产物(如脱氧胆酸)具有显著的抗炎作用。实验证实补充牛磺酸去氧胆酸(tudca)和熊去氧胆酸(udca)已在各种神经变性动物模型中显示出保护作用。法尼醇x受体(farnesoid x receptor,fxr)和细胞表面g蛋白偶联胆汁酸受体(takeda g-protein coupled receptor clone 5,tgr5)为研究较多的两个胆汁酸特异性受体。fxr主要在肝脏和胃肠道中高表达，可以被下游的胆汁酸结合，其中cdca的结合力最强。fxr激动剂调节骨髓免疫细胞炎症反应减轻小鼠多发性硬化症和实验性自身免疫性脑脊髓炎。

4、但是，鹅脱氧胆酸(cdca)在ap中的功能尚不可知，也未有任何报道鹅脱氧胆酸(cdca)在急性胰腺炎中相关预防及治疗作用。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供鹅脱氧胆酸在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用。

2、为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

3、本发明首次公开了鹅脱氧胆酸在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用。

4、优选地，所述的药物为改善胰腺组织损伤的药物。

5、进一步优选地，所述的胰腺组织损伤包括水肿、炎症渗出和腺泡细胞坏死。

6、更进一步优选地，所述的药物为通过鹅脱氧胆酸减少胆囊收缩素诱导的腺泡细胞死亡的药物。

7、更进一步优选地，所述的药物为通过鹅脱氧胆酸降低胆囊收缩素诱导的腺泡细胞的线粒体活性氧水平的药物。

8、更进一步优选地，所述的药物为通过鹅脱氧胆酸减少牛磺胆酸钠诱导的腺泡细胞死亡的药物。

9、优选地，所述的药物为改善血清酶学和血清淀粉酶水平的药物。

10、优选地，所述的药物的给药方式为灌胃或腹腔注射。

11、本发明还公开了鹅脱氧胆酸在制备预防和/或治疗重症急性胰腺炎的药物中的应用。

12、本发明还公开了一种预防和/或治疗胰腺炎、急性胰腺炎或重症急性胰腺炎的药物，由鹅脱氧胆酸添加或不添加药学上可接受的辅料制成。

13、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

14、本发明首次揭示了鹅脱氧胆酸关于急性胰腺炎或者重症急性胰腺炎的制药新用途。本发明通过模拟两种与临床相关的急性胰腺炎的模型，即雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎模型和胰管逆行注射牛磺胆酸钠诱导的小鼠重症急性胰腺炎模型，通过实验验证将鹅脱氧胆酸cdca通过灌胃或腹腔注射的给药方式，均能够显著改善上述两种模型涉及的急性胰腺炎或者重症急性胰腺炎的发生发展，因此说明鹅脱氧胆酸能够有望应用于临床预防/治疗ap。

15、进一步地，本发明通过实验验证，鹅脱氧胆酸cdca是通过改善胰腺组织损伤，以及改善血清酶学和血清淀粉酶水平而发挥减轻ap症状的作用。

16、进一步地，本发明通过实验验证，灌胃给药和腹腔注射两种方式均可以有效改善或缓解急性胰腺炎的发生发展。

17、进一步地，本发明明确了灌胃给药和腹腔注射的实验小鼠给药剂量，最优给药剂量为40mg/kg。

技术特征：

1.鹅脱氧胆酸在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为改善胰腺组织损伤的药物。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的胰腺组织损伤包括水肿、炎症渗出和腺泡细胞坏死。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物为通过鹅脱氧胆酸减少胆囊收缩素诱导的腺泡细胞死亡的药物。

5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物为通过鹅脱氧胆酸降低胆囊收缩素诱导的腺泡细胞的线粒体活性氧水平的药物。

6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物为通过鹅脱氧胆酸减少牛磺胆酸钠诱导的腺泡细胞死亡的药物。

7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为改善血清酶学和血清淀粉酶水平的药物。

8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物的给药方式为灌胃或腹腔注射。

9.鹅脱氧胆酸在制备预防和/或治疗重症急性胰腺炎的药物中的应用。

10.一种预防和/或治疗胰腺炎、急性胰腺炎或重症急性胰腺炎的药物，其特征在于，由鹅脱氧胆酸添加或不添加药学上可接受的辅料制成。

技术总结
本发明公开了鹅脱氧胆酸在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明首次揭示了鹅脱氧胆酸关于急性胰腺炎或者重症急性胰腺炎的制药新用途。通过模拟两种与临床相关的急性胰腺炎的模型，即雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎模型和胰管逆行注射牛磺胆酸钠诱导的小鼠重症急性胰腺炎模型，通过实验验证将鹅脱氧胆酸CDCA通过灌胃或腹腔注射的给药方式，均能够显著改善上述两种模型涉及的急性胰腺炎或者重症急性胰腺炎的发生发展，因此说明鹅脱氧胆酸能够有望应用于临床预防/治疗AP。

技术研发人员：路国涛,袁晨晨,朱擎天,董小武,龚卫娟,肖炜明,胡良皞
受保护的技术使用者：扬州大学附属医院
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5