一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂及其制备和应用

本发明涉及一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂及其制备和应用，属于医药。

背景技术：

1、癫痫是大脑神经元异常放电引起的短暂脑功能异常现象，其致病机制复杂，现已表明其病灶部位主要集中在海马、额叶皮层和杏仁核区域，但大多数潜在的可治疗化合物经过体循环进入大脑的数量非常有限，使得到达靶点的药物不足以发挥其药理作用，成为癫痫治疗的一大难点。

2、丙戊酸钠是迄今为止世界上处方最多的抗癫痫药之一，其药理作用包括参与增强γ-氨基丁酸效应和减弱神经元对n-甲基-d-天冬氨酸的反应，从而抑制神经元兴奋，调节神经递质(如多巴胺、5-羟色胺)和电压门控离子通道(如钠、钙和钾通道)以稳定神经细胞膜等等。丙戊酸钠已被广泛用于癫痫、双相情感障碍和其他精神或神经疾病的治疗以及偏头痛的预防。

3、丙戊酸钠是丙戊酸的钠盐形式，分子量为166.198，pka为4.8，易溶于水。丙戊酸钠最广泛的给药途径是口服，临床常用剂量为0.25-4.5g/d，也可通过静脉和直肠给药。不同于其他抗癫痫药物，丙戊酸钠被认为是由被动扩散和主动转运共同介导入脑的，因此即使在生理ph下丙戊酸钠高度电离，仍然可以在给药后快速转运至脑，但其自身存在非常明显的不对称脑转运，即进入脑中的药物外流作用远大于内流，稳态脑/血浆游离药物浓度比小于0.5，远小于其他抗癫痫药物，常通过持续给药、加大给药剂量等维持丙戊酸钠对患者的有效作用。

4、丙戊酸钠治疗窗窄，常认为其有效治疗浓度为50-100mg/l，但其临床应用中血药浓度个体差异很大，药物在血中的高暴露引起不良反应的发生率提高，尤其以经过cyp450酶产生的代谢物会诱发致命肝毒性。因此需要考虑在发挥丙戊酸钠抗癫痫作用的同时规避其外周毒副作用的发生。

5、鼻腔给药是一种快速、安全、无创、方便的给药方式，其自身具备嗅觉和三叉神经通路可以将药物直接递送至大脑，与此同时，鼻腔高度血管化的上皮和大的表面积提供了更好的药物吸收位点，药物也可通过体循环途径进入脑中，避免了肝脏首过效应。

6、目前丙戊酸钠的上市制剂包括注射剂、口服片剂、糖浆剂等，尚未有鼻用制剂相关专利及产品。临床证明口服丙戊酸钠的同时与天麻素联用可提高丙戊酸钠疗效，但天麻素临床给药剂量较大，可达到肌肉注射200-400mg/天，静脉滴注600mg/天。因此利用鼻腔给药的优势，以远小于其临床给药量的天麻素为吸收促进剂，优化二者比例，开发一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，可显著提高丙戊酸钠的吸收和脑组织分布，对于癫痫疾病的高效无创治疗具有重要意义。以天麻素为吸收促进剂的丙戊酸钠鼻用制剂目前尚未见报道。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、适合于工业化生产、生产成本低、吸收良好的以天麻素为吸收促进剂的丙戊酸钠鼻粘膜给药制剂及其制备方法和应用。通过鼻粘膜给药后，减少了丙戊酸钠在血中的暴露，肝中分布减少，延长了脑中有效作用时间，鼻粘膜刺激性小，可显著提高治疗效果和安全性。

2、一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，该制剂包括天麻素和作为药用组分的丙戊酸钠。

3、本发明所述丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂中，丙戊酸钠和天麻素的重量比为1：0.0025～2，优选为1：0.0025～0.5，更优选为1：0.005～0.05。

4、本发明所述鼻粘膜给药制剂为滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂。

5、优选地，所述鼻粘膜给药制剂包括丙戊酸钠、天麻素、ph调节剂、渗透压调节剂和溶剂。

6、优选地，所述天麻素在所述鼻粘膜给药制剂中含量为0.0625～12.5wt.％，优选为0.125～1.25wt.％。

7、优选地，所述鼻粘膜给药制剂的ph为4～8，优选5.0～6.5。

8、优选地，所述丙戊酸钠以其自身或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的形式提供。

9、优选地，所述鼻粘膜给药制剂包括抑菌剂，所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种混合，所述抑菌剂在鼻粘膜给药制剂中的质量百分比为0.01～0.2％。

10、优选地，所述ph调节剂选自磷酸、盐酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、马来酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液中的任意一种或多种。

11、优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、无水葡萄糖、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。

12、优选地，所述溶剂选自乙醇、丙二醇、纯化水中的一种或几种。

13、本发明的另一目的是提供上述丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂的制备方法。

14、一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂的制备方法，在搅拌条件下，将处方量丙戊酸钠加入到预先溶解的含有天麻素和其他组分的溶液中，即得。

15、本发明的又一目的是提供上述丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂的应用。

16、丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂在制备治疗或预防精神或神经疾病药物中的应用。

17、进一步地，丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂在制备治疗癫痫疾病药物中的应用，所述癫痫为小发作癫痫、肌阵挛性癫痫、局限性发作癫痫、大发作和混合型癫痫。

18、进一步地，丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂在制备治疗双相情感障碍和其他精神或神经疾病药物中的应用。

19、进一步地，丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂在制备预防偏头痛制备中的应用。

20、本发明的有益效果在于：本发明给药制剂为一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，经鼻给药可以绕过血脑屏障将药物递送至大脑，提高脑中生物利用度，延长药物在脑中的有效作用时间，减少药物在血中的暴露，避免首过效应，降低外周毒副作用的风险。本发明以天麻素为吸收促进剂，通过优化天麻素与丙戊酸钠的比例，可达到增加丙戊酸钠脑中吸收，进一步提高其在脑中生物利用度，增强其治疗潜力的效果。

技术特征：

1.一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，其特征在于：该制剂包括天麻素和作为药用组分的丙戊酸钠。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述丙戊酸钠与天麻素的重量比为1：0.0025～2，优选为1：0.0025～0.5，更优选为1：0.005～0.05。

3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述鼻粘膜给药制剂为滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂。

4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述鼻粘膜给药制剂包括丙戊酸钠、天麻素、ph调节剂、渗透压调节剂和溶剂，其中，所述丙戊酸钠以其自身或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的形式提供。

5.根据权利要求1～4任一项所述的制剂，其特征在于：所述天麻素在所述鼻粘膜给药制剂中含量为0.0625～12.5wt.％，优选为0.125～1.25wt.％。

6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述鼻粘膜给药制剂的ph为4～8，优选5.0～6.5。

7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述鼻粘膜给药制剂包括抑菌剂，所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种混合，所述抑菌剂在鼻粘膜给药制剂中的质量百分比为0.01～0.2％。

8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述ph调节剂选自磷酸、盐酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、马来酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液中的任意一种或多种；

9.权利要求1～8任一项所述的丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂的制备方法，其特征在于：在搅拌条件下，将处方量丙戊酸钠加入到预先溶解的含有天麻素和其他组分的溶液中，即得。

10.权利要求1所述的制剂在制备治疗或预防精神或神经疾病药物中的应用，其特征在于：所述精神或神经疾病为小发作癫痫、肌阵挛性癫痫、局限性发作癫痫、大发作癫痫、混合型癫痫、双相情感障碍或偏头痛。

技术总结
本发明涉及一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂及其制备和应用，属于医药技术领域。一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，该制剂包括天麻素和作为药用组分的丙戊酸钠。所述丙戊酸钠与天麻素的重量比为1：0.0025～2。本发明给药制剂为一种丙戊酸钠的鼻粘膜给药制剂，经鼻给药可以绕过血脑屏障将药物递送至大脑，提高脑中生物利用度，延长药物在脑中的有效作用时间，避免首过效应，降低外周毒副作用的风险。本发明以天麻素为吸收促进剂，通过优化天麻素与丙戊酸钠的比例，可达到增加丙戊酸钠全身和脑中吸收，进一步提高其在脑中生物利用度，增强其治疗潜力的效果。

技术研发人员：毛世瑞,原巍华,张欣
受保护的技术使用者：沈阳药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14