肉桂酰菌素及其在治疗细菌感染中的应用的制作方法

本发明涉及生物医药，具体涉及肉桂酰菌素及其在治疗细菌感染中的应用，尤其涉及肉桂酰菌素或其药学上可接受的盐在治疗细菌感染中的应用。

背景技术：

1、抗菌素耐药性(amr)是人类健康的主要威胁。2019年全球有495万人的死亡与amr相关。在南亚和撒哈拉以南的非洲地区，amr导致的死亡人数已经超过其他任何疾病。据预测，到2050年，全球每年会有1000万人死于amr，届时amr将超过癌症，成为人类第一大死因。amr的危机归因于抗生素的滥用和新药开发的失败。自上世纪80年代末，再也没有新类别的抗生素被商品化，因此1987年至今也被称为“抗生素发现真空时代”。

2、目前大多数抗生素通过破坏细菌核酸、细胞壁或蛋白质的合成来发挥抗菌作用。细菌针对这三类抗菌机制已经进化出了多种对抗策略，因此探索不同于以上三种的新型抗菌靶点、开发新类抗菌药物，是目前解决细菌耐药问题的重要途径。

技术实现思路

1、本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。本发明提供了肉桂酰菌素或其药学上可接受的盐在治疗细菌感染中的应用。

2、细菌组蛋白hu是一种在细菌中高度保守的dna结合蛋白。hu在金黄色葡萄球菌、结核杆菌等细菌以及支原体、衣原体中不可或缺，其基因(hup)无法被敲除。在其他细菌中hu作为重要蛋白，敲除其基因会导致细菌出现严重的生长缺陷。hu存在于细菌生长的各个阶段，其通过与dna结合，来维持细菌拟核区的稳定、调控细菌压力应激表达并参与细菌生物膜的形成。hu作为抗生素靶点的可行性已经被部分研究证实。申请人在前期发现噬菌体spo1编码的gp46蛋白可以与不同细菌的hu结合并抑制其dna结合能力，在细菌中过表达gp46蛋白会导致细菌变长且拟核区消失，这与敲除hup的细菌表型类似。

3、申请人从噬菌体gp46蛋白抑制细菌组蛋白hu的分子机制入手，发现并定义了一类全新类别的抗生素——肉桂酰菌素(cinnamobactin)，其结构包含有：1)以肉桂羟肟酸作为母核，在苯环对位或者间位具有r基团的一类肉桂羟肟酸衍生物；2)或以肉桂醛作为母核，在苯环对位或者间位具有r基团的一类肉桂醛衍生物。肉桂酰菌素具有如下两类化学结构：

4、

5、其中化学结构式(i-1)代表的为肉桂羟肟酸衍生物，化学结构式(i-2)代表的是肉桂醛衍生物。申请人创造性的发现肉桂酰菌素可以用来治疗细菌感染，从而可以用作药物，治疗细菌感染引起的疾病。

6、具体而言，本发明提供了如下技术方案：

7、本发明的第一方面提供了一种肉桂酰菌素或其药学上可接受的盐在制备治疗细菌感染的药物中的用途，所述肉桂酰菌素具有如下所示结构式：

8、

9、其中r1、r2、r3分别为氢或者带负电的取代基团；

10、当r1为氢时，r2或者r3为氢或者带负电的取代基团，当r1为带负电的取代基团时，r2或者r3为氢；

11、r3为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氨基或取代氨基。

12、根据本发明的实施例，所述r1或者r2或者r3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、甲氧基、醛基、羧基、

13、根据本发明的实施例，所述肉桂酰菌素选自下列化合物中的至少一种：

14、

15、

16、                                                                    。

17、根据本发明的实施例，所述细菌选自金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的多重耐药金黄色葡萄球菌、结核分支杆菌、多耐药的结核分支杆菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌中的至少一种。

18、根据本发明的实施例，所述肉桂酰菌素对于所述细菌的最低抑菌浓度<250ug/ml。

19、本发明的第二方面提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下述化学结构式

20、

21、其中r1为氢、氟、氯、溴、硝基、甲氧基、醛基、羧基、

22、r2和r3为氢；

23、r4选自氢、氟、氯、溴或碘。

24、根据本发明的实施例，所述化合物选自下列中的至少一种：

25、

26、

27、                                                                    。

28、本发明的第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括第二方面所述的化合物或其药学上接受的盐，以及药学上可接受的载体。

29、本发明的第四方面提供了第三方面所述的化合物或其药学上接受的盐在制备治疗细菌感染的药物中的用途。

30、根据本发明的实施例，所述化合物或其药学上可接受的盐通过与细菌组蛋白hu的pit区域结合，表现出抑菌作用。

31、本发明的第五方面提供了一种治疗细菌感染的疾病的方法，包括：给予有需要的受试者治疗有效量的肉桂酰菌素或其药学上可接受的盐，所述肉桂酰菌素的结构式如下所示：

32、

33、其中r1、r2、r3分别为氢或者带负电的取代基团；；

34、当r1为氢时，r2或者r3为氢或者带负电的取代基团，当r1为带负电的取代基团时，r2或者r3为氢；

35、r4为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氨基或取代氨基。

36、肉桂酰菌素通过与细菌组蛋白hu的pit区域结合，从而可以表现出抑菌作用，可以作为药物，用来治疗细菌感染疾病。

37、本发明所取得的有益效果为：

38、本发明的发明人创造性的发现一类新的化合物肉桂酰菌素可以用来治疗细菌感染，从可用作药物，治疗细菌感染引起的疾病；而且抑菌作用很强，对于细菌的最低抑菌浓度<250ug/ml，<200ug/ml，<150ug/ml，<100ug/ml，<50ug/ml，<20ug/ml，甚至是<10ug/ml。

1.一种肉桂酰菌素或其药学上可接受的盐在制备治疗细菌感染的药物中的用途，其特征在于，所述肉桂酰菌素具有如下所示结构式：

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述r1或者r2或者r3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、甲氧基、醛基、羧基、

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肉桂酰菌素选自下列化合物中的至少一种：

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细菌选自金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的多重耐药金黄色葡萄球菌、结核分支杆菌、多耐药的结核分支杆菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肉桂酰菌素对于所述细菌的最低抑菌浓度<250ug/ml。

6.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有下述化学结构式

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下列中的至少一种：

8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求6或7所述的化合物或其药学上接受的盐，以及药学上可接受的载体。

9.权利要求6或7所述的化合物或其药学上接受的盐在制备治疗细菌感染的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐通过与细菌组蛋白hu的pit区域结合，表现出抑菌作用。