基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒及其制备方法和应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒及其制备方法和应用。

背景技术：

1、这里的陈述仅提供与本发明相关的背景技术，而不必然地构成现有技术。

2、硼中子俘获治疗(bnct)是一种基于核俘获和裂变反应的二元放射治疗方式。bnct通过递送至肿瘤的硼(10b)被热中子击中后相继发生的核俘获、核裂变反应，而产生高能粒子(α粒子和7li粒子)，利用其进行“定点爆破”杀死肿瘤细胞。与传统放疗相比，bnct具有肿瘤精准靶向、副作用小、治疗周期短等巨大优势。现有硼递送剂对硼苯丙氨酸(bpa)是一种苯丙氨酸类似物，可靶向肿瘤高表达l-型氨基酸转运蛋白1(lat1)，从而积累于肿瘤细胞中。但是，bpa水溶性差，临床需使用大量的增溶剂，同时临床面临实时检测(非侵入性)患者体内硼分布与含量难题。

3、纳米药物递送系统通过载体封装药物，改善药物水溶性差等问题，但现有载体载药量低，难以满足硼中子俘获高剂量递送要求，同时存在制备工艺复杂、载体毒副作用大等问题。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒及其制备方法和应用。本发明基于现有bpa等含10b药物与含多酚药物分子间相互作用力构建硼药多酚自组装纳米粒，并通过引入gd3+离子等金属离子稳定纳米粒，同时赋予成像功能。利用药物分子之间相互作用力，无需载体即可形成多种药物的无载体自组装纳米粒。

2、为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：

3、第一方面，本发明提供一种基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒，由含10b药物、含多酚药物和金属离子自组装而成；

4、所述含10b药物为含有硼酸基团的10b硼递送剂；

5、所述含多酚药物为含有酚羟基的化合物；

6、所述金属离子为能够与酚羟基配位的金属离子。

7、在一些实施例中，所述含10b药物和含多酚药物的摩尔比为0.5-6:1。

8、在一些实施例中，所述含10b药物选自bpa、1-氨基环丁烷-羧酸(abchc)或1-氨基-3-硼环五羧酸(abcpc)中的一种、两种或多种。

9、在一些实施例中，所述含多酚药物选自表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)、绿原酸或单宁酸中的一种、两种或多种。

10、在一些实施例中，所述金属离子选自gd3+、fe3+或sm3+中的一种、两种或多种。

11、优选的，所述含10b药物为bpa，所述含多酚药物为表没食子儿茶素没食子酸酯，所述金属离子选自gd3+。在本发明中，将其命名为bpa-egcg@gd。

12、第二方面，本发明提供所述基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒的制备方法，包括如下步骤：

13、将含10b药物和含多酚药物溶解在碱性水溶液中，向其中加入所述金属离子的可溶性盐，混合均匀后，透析，即得所述基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒。

14、在一些实施例中，所述碱性水溶液的ph值为7-14。

15、优选的，所述碱性水溶液的ph值为8-11，进一步优选为10。当ph值为10时，bpa的溶解度较好，且同时自组装效果较好。

16、在一些实施例中，金属离子的浓度为0.1-0.5mm，优选为0.1-0.2mm。

17、在一些实施例中，含10b药物的浓度为1-40mg/ml，优选为5-10mg/ml。

18、在一些实施例中，含多酚药物的浓度为4.4-8.8mg/ml。

19、在一些实施例中，所述基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒的制备方法，包括如下步骤：将bpa与egcg分别溶解在碱性水溶液中，在搅拌条件下将bpa的碱性水溶液滴加入egcg的水溶液中，将得到的水溶液用蒸馏水透析，去除游离药物和碱性溶液，得到棕红的纳米粒溶液，纳米粒水溶液置于低温(4℃)冷藏避光保存；或冻干后将冻干粉末置于-20℃保存。

20、优选的，bpa碱性水溶液与egcg碱性水溶液的体积比为1:1-2，优选为1:1。

21、第三方面，本发明提供一种药物组合物，其包括所述基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒。

22、在一些实施例中，所述药物组合物还包括其他至少一种药物非活性成分或药物非活性成分。

23、所述药物非活性成分可以是药学上通常使用的载体、赋形剂及稀释剂等。且所述可以包含的载体、赋形剂及稀释剂等非药物活性成分在领域内是熟知的，本领域普通技术人员能够确定其符合临床标准。

24、本发明的第四方面，提供提供一种药物载体或药物递送系统，所述药物载体或药物递送系统至少包含上述第一方面无载体自组装纳米粒或第三方面药物组合物。

25、本发明的第五方面，提供了上述第一方面无载体自组装纳米粒、第三方面药物组合物、第四方面药物载体或药物递送系统在bnct递送药物中的应用。

26、上述本发明的一种或多种实施例取得的有益效果如下：

27、1)本发明制备了一种用于bnct的无载体自组装纳米粒，该纳米粒无载体、含药量高、制备简单、生物相容性好，解决现有药物bpa水溶性差、载药量低下的缺陷；

28、2)本发明制备的纳米粒毒副作用小，可在细胞等层面实现肿瘤的有效蓄积，同时具有一定的核磁共振成像效果。因此具有良好的实际应用之价值。

技术特征：

1.一种基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒，其特征在于：由含10b药物、含多酚药物和金属离子自组装而成；

2.根据权利要求1所述的基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒，其特征在于：所述含10b药物和含多酚药物的摩尔比为0.5-6:1。

3.根据权利要求1所述的基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒，其特征在于：所述含10b药物选自bpa、1-氨基环丁烷-羧酸或1-氨基-3-硼环五羧酸中的一种、两种或多种；

4.根据权利要求1所述的基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒，其特征在于：所述含10b药物为bpa，所述含多酚药物为表没食子儿茶素没食子酸酯，所述金属离子选自gd3+。

5.权利要求1-4任一所述基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒的制备方法，其特征在于：所述碱性水溶液的ph值为7-14；

7.根据权利要求5所述的基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：将bpa与egcg分别溶解在碱性水溶液中，在搅拌条件下将bpa的碱性水溶液滴加入egcg的水溶液中，将得到的水溶液用蒸馏水透析，去除游离药物和碱性溶液，得到棕红的纳米粒溶液；

8.一种药物组合物，其特征在于：其包括权利要求1-4任一所述基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒；

9.一种药物载体或药物递送系统，其特征在于：所述药物载体或药物递送系统至少包含权利要求1-4任一所述基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒或权利要求8所述的药物组合物。

10.权利要求1-4任一所述基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒、或权利要求8所述的药物组合物、或权利要求9所述的药物载体或药物递送系统在bnct递送药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种基于硼中子俘获治疗的无载体自组装纳米粒及其制备方法和应用，由含<supgt;10</supgt;B药物、含多酚药物和金属离子自组装而成；所述含<supgt;10</supgt;B药物为含有硼酸基团的<supgt;10</supgt;B硼递送剂；所述含多酚药物为含有酚羟基的化合物；所述金属离子为能够与酚羟基配位的金属离子。利用药物分子之间相互作用力，无需载体即可形成多种药物的无载体自组装纳米粒。

技术研发人员：栾玉霞,兰共德,程玉峰,宋庆旭
受保护的技术使用者：山东大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14