药物递送系统及其在制备抗黑色素瘤药物中的应用

本申请属于药物制剂，具体涉及一种载体、药物递送系统及其应用。

背景技术：

1、黑色素瘤是皮肤黑色素细胞恶变而来的肿瘤，恶性程度高，免疫治疗则是继手术、放化疗之后最具希望的治疗手段。而黑色素瘤通过分泌免疫抑制性细胞因子和通过耐受性死亡途径来维持免疫抑制性微环境，肿瘤细胞的非免疫原性导致免疫疗法响应率低、效果差。通过不同诱导方法，可将肿瘤细胞的非免疫原性转化为免疫原性，介导抗肿瘤免疫应答，从而杀伤肿瘤细胞，这种现象被称为免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death，icd)。icd可诱导损伤相关分子模式(damps)，导致钙网蛋白(crt)上调，热休克蛋白(hsp70和hsp90)、高迁移率族蛋白b1(hmgb1)和atp的释放，这些信号通过刺激树突状细胞(dcs)的募集成熟和抗原呈递，诱导细胞毒性t淋巴细胞(cd8+ctls)的增殖来激活宿主的免疫系统，从而抑制肿瘤。

2、在过去十几年中，基于icd的免疫治疗尽管取得了一些进展，例如利用放疗、光动力治疗和病原体来诱导icd的发生，但这些疗法响应率不高且易引发安全性问题，导致大多数已开发的治疗方法尚未从实验室研究转移到临床应用上。事实上，以阿霉素(dox)为代表的蒽醌类药物被证实是一类优良的icd诱导剂，也被称为化学免疫疗法(chemoimmunotherapy)。然而，有效浓度的icd诱导剂在使用中往往伴随着诸如心肌损伤等剂量依赖性毒副作用。虽然先进药物递送系统的发展可以在一定程度上实现对药物的“减毒增效”，但由于黑色素瘤细胞缺乏特异性标志物，现有的基于“靶点-配体”式药物递送系统往往特异性不足而导致高脱靶效应。近年来，基于体内细胞或内源性物质等的仿生型药物递送系统模拟了体内传递过程，极大地提升了递送的效率和准确性。因此，构建仿生型黑色素瘤靶向药物递送系统是一条有效途径。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供一种载体和药物递送系统，以构建仿生型黑色素瘤靶向药物递送系统应用于化学免疫疗法，从而有效抑制黑色素瘤。

2、为实现上述发明目的，本申请提供的具体技术方案如下：

3、第一方面，本申请提供了一种载体，所述载体包括：硫酸皮肤素以及连接所述硫酸皮肤素的硫缩酮类化合物，所述硫缩酮类化合物的结构如式(ⅰ)所示：

4、

5、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自独立地选自氢、c1-10烷基、羟基、氨基、羧基、卤素中的至少一种，r9和r10为碳原子个数大于1的烷基，x和y各自独立地选自羧基、羟基、氨基、酰卤基和异氰酸酯基中的至少一种。

6、本申请提供的载体主要由硫酸皮肤素和硫缩酮类化合物组成，硫酸皮肤素对黑色素瘤具有优异的仿生“归巢”靶向，在靶向黑色素瘤方面具有很好的特异性，硫缩酮类化合物的结构如式(ⅰ)所示，具有优异的活性氧(ros)响应活性，使其能够在病灶部位发生水解而实现药物释放，协同硫酸皮肤素，一方面有利于提高药物在黑色素瘤部位的浓度，增强药物对icd的诱导效应，增强抗肿瘤免疫应答，另一方面，避免药物的非特异性分布造成其他器官副作用，此外，采用该硫缩酮类化合物功能化修饰硫酸皮肤素，还解决了硫酸皮肤素因强亲水性而无法负载疏水性药物的问题，同时，由于该硫缩酮类化合物的结构特点，可诱导、促进本申请提供的载体与众多疏水性药物自组装构建仿生纳米化学免疫治疗药物，有效提高载药量，从而构建出响应肿瘤微环境的纳米靶疗体系。

7、在一些实施例中，所述硫缩酮类化合物以化学键连接所述硫酸皮肤素，所述化学键包括酯键、醚键、酰胺键和碳酸酯键中的至少一种。

8、在一些实施例中，所述硫缩酮类化合物选自以下任一种：

9、

10、

11、在一些实施例中，每分子所述硫酸皮肤素上连接32-192分子所述硫缩酮类化合物。

12、在一些实施例中，所述硫酸皮肤素的结构如式(ⅱ)所示：

13、

14、其中，m和n表示聚合度，m+n＝64，且m/n≥1。

15、在进一步实施例中，每分子所述硫酸皮肤素上连接的所述硫缩酮类化合物的数量为m和n的总和的0.5～3倍。

16、在一些实施例中，所述载体为纳米球形聚合物；和/或

17、所述载体的粒径为30-900nm。

18、第二方面，本申请提供了一种药物递送系统，包括：有效剂量的药物分子以及负载所述药物分子的载体，所述载体为上述载体。

19、本申请提供的药物递送系统基于上述载体，可应用于黑色素瘤的化学免疫疗法中，具有高免疫应答、低毒副作用、高载药量和体系稳定的特点，同时，可搭载大部分疏水性药物，使用范围广，具有良好的市场应用前景。

20、在一些实施例中，所述药物分子为疏水性抗肿瘤药物，所述疏水性抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌、喜树碱、伊立替康中的至少一种；和/或

21、所述药物递送系统为可注射制剂。

22、第三方面，本申请提供了前述载体或上述药物递送系统在制备抗黑色素瘤药物中的应用。

23、经实验检测，由本申请提供的载体构建的药物递送系统在细胞水平和动物水平上均显示有良好的抑制黑色素瘤生长的活性，具有制备成抗黑色素瘤药物的应用前景。

技术特征：

1.一种药物递送系统，其特征在于，包括：有效剂量的药物分子以及负载所述药物分子的载体，所述载体包括：硫酸皮肤素以及连接所述硫酸皮肤素的硫缩酮类化合物，所述硫缩酮类化合物的结构如式(ⅰ)所示：

2.根据权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述硫缩酮类化合物以化学键连接所述硫酸皮肤素，所述化学键包括酯键、醚键、酰胺键和碳酸酯键中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述硫缩酮类化合物选自以下任一种：

4.根据权利要求1至3任一项所述的药物递送系统，其特征在于，每分子所述硫酸皮肤素上连接32-192分子所述硫缩酮类化合物。

5.根据权利要求1至3任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述硫酸皮肤素的结构如式(ⅱ)所示：

6.根据权利要求5所述的药物递送系统，其特征在于，每分子所述硫酸皮肤素上连接的所述硫缩酮类化合物的数量为m和n的总和的0.5～3倍。

7.根据权利要求1至3任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述载体为纳米球形聚合物；和/或

8.根据权利要求1至3任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述药物分子为疏水性抗肿瘤药物，所述疏水性抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌、喜树碱、伊立替康中的至少一种；和/或

9.如权利要求1至8任一项所述的药物递送系统在制备抗黑色素瘤药物中的应用。

技术总结
本申请属于药物制剂技术领域，具体涉及一种载体、药物递送系统及其应用。本申请所提供的载体包括：硫酸皮肤素以及连接硫酸皮肤素的硫缩酮类化合物，硫缩酮类化合物的结构如式(Ⅰ)所示，R<subgt;1</subgt;、R<subgt;2</subgt;、R<subgt;3</subgt;、R<subgt;4</subgt;、R<subgt;5</subgt;、R<subgt;6</subgt;、R<subgt;7</subgt;和R<subgt;8</subgt;各自独立地选自氢、C<subgt;1‑10</subgt;烷基、羟基、氨基、羧基、卤素中的至少一种，R<subgt;9</subgt;和R<subgt;10</subgt;为碳原子个数大于1的烷基，X和Y各自独立地选自羧基、羟基、氨基、酰卤基和异氰酸酯基中的至少一种。该载体在靶向黑色素瘤方面具有很好的特异性以及优异的活性氧(ROS)响应活性，有利于增强抗肿瘤免疫应答，同时，能够与众多疏水性药物自组装构建仿生纳米化学免疫治疗药物，有效提高载药量，从而构建出响应肿瘤微环境的纳米靶疗体系。

技术研发人员：张齐雄,李姗姗
受保护的技术使用者：四川省医学科学院·四川省人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15