本发明涉及一种硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
1、硬脂酸聚烃氧(40)酯，本品为白色或淡黄色蜡状固体状，无臭、在水、乙醇或乙醚中溶解，在乙二醇中不溶。主要用作栓剂基质。用作软膏的基质和乳化剂，以增加药物的分解和生物利用度，使软膏外观更加细腻、洁白、乳化均匀。
2、1991年，由日本藤泽药品工业株式会社开发的头孢地尼胶囊中，使用了硬脂酸聚烃氧(40)酯来提高难溶性药物头孢地尼在体内的生物利用度，并于2002 年由西安杨森代理并引入我国市场，商品名“全泽复”。
3、头孢地尼属于口服第三代头孢菌素，是在头孢克肟的基础上开发的口服头孢菌素，其化学结构特点是将头孢克肟7位侧链上的羟甲氧亚氨基取代为羟亚氨基。与头孢克肟、头孢布烯、头孢泊肟、头孢克罗相比，头孢地尼对g"菌的抗菌活性强；而对g"菌，其抗菌活性与头孢克肟相似，明显优于头孢克罗。头孢地尼可用于治疗扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、肺炎、腹腔、泌尿生殖道感染等，自上市以来，在临床上广泛应用于内科、外科、皮肤科、妇产科、泌尿科等敏感细菌导致的感染。临床研究表明，头孢地尼有效率可达82%，副作用发生率为3%，是一个高效、安全、方便的头孢类口服抗菌药物。
4、头孢地尼原料为微黄色粉末状，水溶性差，易产生静电，流动性差，且在湿、光、热条件下不稳定，有关物质升高，影响其安全性及有效性。传统口服固体制剂的辅料和工艺不能很好解决难溶性原料的溶出度低问题，且大批量制备时工序复杂，耗时耗能耗力。考虑到原研制剂中使用了硬脂酸聚烃氧(40)酯来提高溶出度和生物利用度，但单位剂量中所含的硬脂酸聚烃氧(40)酯量很少，需要想办法让少量的硬脂酸聚烃氧(40)酯分散均匀，以达到药物性状均一稳定的目的，但又不能让原料受热受潮受光影响。由于硬脂酸聚烃氧(40)酯为蜡状固体，熔点为46～51℃，传统粉碎工艺使其受热熔融而粘粉碎刀片，或反复粉碎的同时受热产生杂质并带入药物制剂中，从而可能导致制剂被服用后出现不良反应。
技术实现思路
1、本发明提出了一种硬脂酸聚烃氧(40)酯的组合辅料及其制备工艺，可在使用较少量的硬脂酸聚烃氧(40)酯情况下，提高难溶性药物在体内的生物利用度，并确保药物的稳定性、均一性。
2、本发明的目的是这样实现的，一种硬脂酸聚烃氧(40)酯的组合辅料，包含填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂中的一种或多种。
3、本发明所述填充剂可选择微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖粉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一种或多种，优选微晶纤维素。
4、本发明所述崩解剂可选择羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲纤维素钙。
5、本发明所述增溶剂可选择泊罗沙姆、peg-2000、peg-4000、peg-6000 中的一种或多种。
6、本发明所述润滑剂可选择滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种，优选二氧化硅。
7、硬脂酸聚烃氧(40)酯的组合辅料组成如下：
8、硬脂酸聚烃氧(40)酯 1倍量
9、纯化水 5倍量
10、填充剂/崩解剂/增溶剂/润滑剂 5~80倍量
11、硬脂酸聚烃氧(40)酯的组合辅料制备方法如下：
12、（1）称量：称量适量与硬脂酸聚烃氧(40)酯组合的辅料，过60目筛备用。
13、（2）打浆：将称量好的硬脂酸聚烃氧(40)酯加入已加热至沸的纯化水中，搅拌均匀待用。
14、（3）制粒：将第一步已过筛的辅料投入湿法制粒机中，开启气密封，设定搅拌速度200r/min，切割速度1200r/min，搅拌切割时间2min，开启搅拌切割，加入已溶解硬脂酸聚烃氧(40)酯的纯化水，搅拌切割结束，出料，40目筛制湿颗粒。
15、（4）干燥：将湿颗粒放入烘箱，控制烘干温度60-80℃，烘干时间1小时。
16、（5）整粒：颗粒出烘箱后，用40目筛干整粒。
17、与现有技术相比，本发明具有如下优点：
18、1、硬脂酸聚烃氧(40)酯为白色蜡状固体，对于难溶性药物的增溶和生物利用度的提高有明显作用，以头孢类口服固体制剂较明显。
19、2、硬脂酸聚烃氧(40)酯的熔点为46～51℃，本身为蜡状固体，粉碎时因熔点较低，容易受热熔融，黏住粉碎刀片。本发明可以确保硬脂酸聚烃氧(40)酯发挥提高药物生物利用度的功效。
20、3、硬脂酸聚烃氧(40)酯为白色蜡状固体，其本身很难在单剂量药物中分散均匀。本发明可让极少量的硬脂酸聚烃氧(40)酯均匀分散至每个单位剂量的药物中，从而提升药物的溶出度和生物利用度。
21、4、本发明用纯化水作为溶剂溶解硬脂酸聚烃氧(40)酯，提高了药品生产的安全性。并且制备时间相对短，适合大规模量产。
22、5、本发明使用了硬脂酸聚烃氧(40)酯与另一种或多种填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂一起制备的工艺，可简化药物制剂后续工艺，可用原料与组合辅料直接混合后压片或充填，节省人力物力财力，节约能耗，简化工艺，以此达到高量产化。
1.硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于可与硬脂酸聚烃氧(40)酯组合的辅料包含填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂中的一种或多种，硬脂酸聚烃氧(40)酯先溶解于液体成浆后喷于其他辅料经干燥整粒后成组合辅料。
2.根据权利要求1所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于填充剂可选择微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖粉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一种或多种，优选微晶纤维素。
3.根据权利要求1所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于崩解剂可选择羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲纤维素钙。
4.根据权利要求1所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于增溶剂可选择泊罗沙姆、peg-2000、peg-4000、peg-6000 中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于润滑剂可选择滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种，优选二氧化硅。
6.根据权利要求1~2所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于硬脂酸聚烃氧(40)酯与填充剂的重量比为1:30~80，优选1:50。
7.根据权利要求1、2~5所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于硬脂酸聚烃氧(40)酯与崩解剂、增溶剂、润滑剂的重量比为1:5~20，优选1:14。
8.根据权利要求1所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于溶解硬脂酸聚烃氧(40)酯的液体包含纯化水、乙醇，优选纯化水。
9.根据权利要求1、8所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于硬脂酸聚烃氧(40)酯与溶解液体的重量比为1:2~10，优选1:5。
10.根据权利要求1~9所述的组合辅料，其特征在于所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯的制备方法如下。
11.第一步，称量适量与硬脂酸聚烃氧(40)酯组合的辅料，过60目筛备用。
12.第二步，将称量好的硬脂酸聚烃氧(40)酯加入已加热至沸的纯化水中，搅拌均匀待用。
13.第三步，将第一步已过筛的辅料投入湿法制粒机中，开启气密封，设定搅拌速度200r/min，切割速度1200r/min，搅拌切割时间2min，开启搅拌切割，加入已溶解硬脂酸聚烃氧(40)酯的纯化水，搅拌切割结束，出料，40目筛制湿颗粒。
14.第四步，将湿颗粒放入烘箱，控制烘干温度60-80℃，烘干时间1小时。
15.第五步，颗粒出烘箱后，用40目筛干整粒。
16.根据权利要求1、8所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于硬脂酸聚烃氧(40)酯溶解于纯化水时，纯化水温度大于55℃。
17.根据权利要求1~2、8~11所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于制得的组合辅料，与头孢类原料混合，制得的片剂或胶囊溶出度均大于95%。
18.根据权利要求1~2、8~11所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯组合辅料，其特征在于制得的组合辅料，与头孢类原料混合，制得的片剂或胶囊，其生物利用度指标均符合一致性评价要求。