一种组织粘合剂及其制备方法和应用

本发明属于高分子材料领域，具体涉及一种组织粘合剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、组织粘合剂是用于无创闭合伤口、防止体液渗漏、促进伤口愈合的临床实例，如biogluetm，cosealtm，tisseeltm等外科手术密封胶。

2、目前常见的粘合剂是通过氢键、静电作用、分子间作用等物理相互作用，或通过与组织表面氨基、巯基等官能团发生化学交联，粘附于组织表面并作为物理屏障，封闭伤口，防止液体或气体渗漏。如公开号为cn114848668a的中国专利中公开了一种具有促进伤口愈合和止血功能的组合物，包含聚丙烯酸及聚乙烯亚胺，能有效促进胃肠穿孔的愈合，快速有效地止血。但是该粉末由两种聚合物分别混合而成，含有两种组分，在混合过程中达不到分子级别的作用，存在不均匀的情况，对组织的粘附力较弱，且不能形成稳定的凝胶并粘附在组织表面，不能够长效、稳定的密封组织伤口，不能很好地满足临床需求。

3、此外，大多数组织粘附剂具有双面粘附特性，施加于目标组织后，会粘连周围组织，引发不良的术后粘连，导致慢性盆腔疼痛、肠梗阻、不孕等严重后果，针对该问题，公开号为cn113577370a的中国专利公开了一种janus水凝胶粘合剂及其制备方法与应用，其包含的丙烯酸水凝胶为粘附层，丙烯酰胺水凝胶为抗粘附层，既能粘附于组织表面，封堵伤口，又能有效防止其对周围组织的粘连，防止发生术后粘连。然而，这种块状的水凝胶粘合剂不能很好地贴合于表面不平整的组织，而且水凝胶中残留的未反应的小分子对生物组织具有毒副作用，且难以被生物降解，应用于人体可能出现长时间不被降解而被包被变成异物引发炎症反应的问题。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的第一目的是提供一种稳固均一、粘附强度高、适用于不规则伤口、生物相容性良好的组织粘合剂及其制备方法和应用；本发明的第二目的是提供一种兼具组织粘附和防组织粘连的组织粘合剂及其制备方法和应用。

2、技术方案：本发明所述的组织粘合剂包括丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种和盐酸盐组成的共聚物，所述盐酸盐为2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、2-氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐中的至少一种。

3、优选的，所述丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种与所述盐酸盐的质量比为1:3～19:1。

4、优选的，所述共聚物的表面还包括交联聚合物，所述交联聚合物由聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸中的至少一种与聚合物交联形成，所述聚合物由所述盐酸盐与两性离子甜菜碱聚合形成。

5、优选的，所述两性离子甜菜碱为磺酸甜菜碱、羧酸甜菜碱、磷酰胆碱中的至少一种。

6、优选的，所述两性离子甜菜碱占所述聚合物的质量百分数为15～70％；聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸中的至少一种占所述交联聚合物的质量百分数为10～30％。

7、本发明所述组织粘合剂的制备方法，包括以下步骤：取丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种和盐酸盐，加引发剂、溶剂，引发聚合反应，对反应后的溶液进行提纯、冷冻干燥、研磨，得到共聚物粉剂。

8、优选的，所述丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种和2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、2-氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐中的至少一种占溶剂的质量百分数为5～25％；所述引发剂占溶剂质量的百分数为0.05～2％；所述聚合反应的反应时间为10min～48h；所述聚合反应在20～85℃的反应温度或光强10～500mw/cm2的紫外光照下进行。

9、优选的，在得到共聚物粉剂后，再取盐酸盐和两性离子甜菜碱，加引发剂、溶剂，引发聚合反应，对反应后的溶液进行提纯，得到聚合物；取聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸中的至少一种和所述聚合物，加溶剂溶解，在搅拌条件下，加入碱调节溶液ph在6.5～7.5之间，得到的固体经过冷冻干燥、研磨，得到交联聚合物粉剂。

10、优选的，所述2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、2-氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐中的至少一种和两性离子甜菜碱占溶剂的质量百分数为5～25％；所述引发剂占溶剂质量的百分数为0.05～2％；所述聚合反应的反应时间为10min～48h；所述聚合反应在20～85℃的反应温度或光强10～500mw/cm2的紫外光照下进行；所述聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸中的至少一种和所述共聚物占溶剂质量的百分数为1～20％。

11、本发明所述组织粘合剂在医用粘合剂中的应用。

12、优选的，所述组织粘合剂用于各种表面不平整的软组织伤口、低ph微环境的软组织伤口。

13、优选的，具体应用方法为：在软组织伤口表面施加共聚物，然后在共聚物表面施加交联聚合物。

14、优选的，具体应用方法为：在软组织伤口表面施加共聚物粉剂，然后在共聚物粉剂表面施加交联聚合物粉剂。

15、优选的，具体应用方法为：在软组织伤口表面施加共聚物粉剂，然后向交联聚合物粉剂加水形成凝胶再贴合于共聚物粉剂表面。

16、发明原理：2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、2-氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐含有双键，能够参与聚合进行分子设计，多见用于聚合物合成或作为ph缓冲材料，在制备凝胶用于组织粘附方面未有相关报道。本发明将丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种和2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、2-氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐中的至少一种组合形成共聚物，利用丙烯酸、甲基丙烯酸含有的羧酸基团和2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、2-氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐含有的丰富的脂肪伯胺基团发生交联形成微凝胶，反应活性高，接触湿润组织后，共聚物可快速吸水、交联形成稳固、均一的凝胶，并通过富余的羧酸基团粘附于组织表面，封闭组织伤口。此外，交联聚合物中的羧基/氨基可以与共聚物中的羧基/氨基发生交联产生稳固的结合，同时交联聚合物吸水形成的凝胶能够作为非粘性的物理屏障隔绝外围组织，其次凝胶中含有的两性离子聚合物材料进一步提高了其抗细胞/组织粘附的功能，从而展现出良好的防组织粘连功效。

17、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

18、(1)本发明制备的组织粘合剂稳固均一，对湿润组织的粘附强度较高(大于40kpa)，爆破压大于200mmhg，高于市售的纤维蛋白胶产品(粘附强度在20～30kpa左右)，可以封闭软组织伤口、促进伤口愈合；适用于低ph微环境的软组织伤口(如胃穿孔)；适用于各种不规则的组织伤口，使用简便、贴合紧密，无需外界条件(如紫外光照)辅助凝胶；还具有广谱的抗菌活性，能够降低伤口感染的发生率。

19、(2)本发明制备的组织粘合剂中还包括防组织粘连的交联聚合物，共聚物和交联聚合物结合牢固、稳定，兼具组织粘附和防组织粘连功能，在伤口愈合时期可以提供长效的防组织粘连功效。

20、(3)本发明的成分和储存条件简单，制备工艺简单易行，易大规模制造，具有较大地应用价值；本发明未使用有机溶剂，成分均为大分子聚合物，具有良好的细胞相容性。

技术特征：

1.一种组织粘合剂，其特征在于，包括丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种和盐酸盐组成的共聚物，所述盐酸盐为2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、2-氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐中的至少一种。

2.根据权利要求1所述组织粘合剂，其特征在于，所述丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种与所述盐酸盐的质量比为1:3～19:1。

3.根据权利要求1所述组织粘合剂，其特征在于，所述共聚物的表面还包括交联聚合物，所述交联聚合物由聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸中的至少一种与聚合物交联形成，所述聚合物由所述盐酸盐与两性离子甜菜碱聚合形成。

4.根据权利要求3所述组织粘合剂，其特征在于，所述两性离子甜菜碱占所述聚合物的质量百分数为15～70％；聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸中的至少一种占所述交联聚合物的质量百分数为10～30％。

5.一种权利要求1所述组织粘合剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种和盐酸盐，加引发剂、溶剂，引发聚合反应，对反应后的溶液进行提纯、冷冻干燥、研磨，得到共聚物粉剂。

6.根据权利要求5所述组织粘合剂的制备方法，其特征在于，在得到共聚物粉剂后，再取盐酸盐和两性离子甜菜碱，加引发剂、溶剂，引发聚合反应，对反应后的溶液进行提纯，得到聚合物；取聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸中的至少一种和所述聚合物，加溶剂溶解，在搅拌条件下，加入碱调节溶液ph在6.5～7.5之间，得到的固体经过冷冻干燥、研磨，得到交联聚合物粉剂。

7.一种权利要求1或2所述组织粘合剂在医用粘合剂中的应用。

8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述组织粘合剂用于各种表面不平整的软组织伤口、低ph微环境的软组织伤口。

9.一种权利要求3或4所述组织粘合剂在医用粘合剂中的应用。

10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，具体应用方法为：在软组织伤口表面施加共聚物，然后在共聚物表面施加交联聚合物。

技术总结
本发明公开了一种组织粘合剂及其制备方法和应用，所述组织粘合剂包括丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种和盐酸盐组成的共聚物，所述盐酸盐为2‑氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、2‑氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐中的至少一种，还可以包括由聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸中的至少一种与聚合物交联形成交联聚合物，所述聚合物由所述盐酸盐与两性离子甜菜碱聚合形成。所述共聚物能快速吸收湿润组织表面水分形成凝胶并粘附于组织表面，以实现对软组织伤口、尤其是低pH微环境软组织伤口的封闭；所述交联聚合物能牢固地结合在共聚物表面，并快速形成抗粘性凝胶，作为物理屏障有效地防止术后粘连周围组织。

技术研发人员：刘平生,彭婉,沈健
受保护的技术使用者：南京师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15