一种用于防治视网膜病的药物及其制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种用于防治视网膜病的药物及其制备方法。

背景技术：

1、视网膜是位于眼睛内部组织的光感层，其通过视神经将视觉信息传递到大脑。视网膜的中心就是所谓的黄斑，是能够区分精细详细视觉的仅有的部分。由于某些原因，例如白内障手术、玻璃体后部脱离、糖尿病增殖性视网膜病变或者创伤，视网膜可能与其下层的支持组织分离。当视网膜脱离时，视网膜被抬起或者牵拉离开其正常位置，并且离开了其血液供应及营养源。

2、起始的脱离可能是局部的，但是如果不接受治疗，整个视网膜可能脱离。如果其保持脱离，视网膜将会退化和失去其发挥功能的能力。如果黄斑保持脱离，中央视觉将会损失。如果未接受正确的治疗，视网膜脱离可能因此引起永久的视觉损失，并且导致失明。

3、另外，许多类型的视网膜病是增殖性的，最经常由新生血管化(neovascularization)或血管过度生长引起。血管生成是可能导致失明或严重视力丧失的视网膜病的前兆。糖尿病性视网膜病(dr)是糖尿病的并发症，并且是发达国家中工作年龄成人失明的主要原因。2012年全世界有超过3.71亿糖尿病患者，并且这一数字正在迅速增加。该疾病由高葡萄糖诱导的血管功能障碍和重塑引发。随后因为vegf和其他生长因子的产生增加引起组织缺血/缺氧和后续的血管生成(新生血管化)，导致增生性糖尿病性视网膜病(pdr)。此外，在糖尿病性视网膜病的病理条件下，ros增加和src激活是vegf介导的内皮细胞增殖和血管渗漏的关键，vegf介导的内皮细胞增殖和血管渗漏是糖尿病新生血管化的病理基础。由于组织纤维化，dr可进一步发展为视网膜表面上的纤维血管增生，引起视网膜脱离。

4、针对视网膜病，本申请的在先授权专利cn108101883b公开了一种新的化合物，其对于醛糖还原酶具有十分显著的抑制作用，甚至优于现有的醛糖还原酶抑制剂，因此对糖尿病综合症如糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变，特别是糖尿病视网膜病变具有很好的预防和治疗作用。

5、此外，中国授权专利cn103948581b还公开了含有左卡尼汀和l-精氨酸的药物组合物，用于联合制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用，尤其是制备治疗糖尿病视网膜病变的视网膜神经损伤和müller细胞损伤药物中的应用。本发明通过细胞和动物实验证明，与单独使用左卡尼汀相比，联合l-精氨酸可以更加有效地保护糖尿病视网膜病变神经损伤，尤其是糖尿病视网膜病变的视网膜神经损伤和müller细胞损伤，达到了协同增效的技术效果。

6、作为对视网膜病的研究，本申请的发明人之一曾探讨了神经生长因子(ngf)对大鼠视网膜缺血-再灌注损伤的保护作用。方法：将4o只spf级wistar大鼠随机分为4组，正常组、模型组和治疗组(ngf500bu组和ngf1000bu组)，建立大鼠视网膜缺血一再灌注模型，以ngf或生理盐水干预，通过免疫组织化学法检测各组实验大鼠视网膜萎缩和视神经节细胞缺血坏死情况。结果模型组大鼠右眼在发生缺血-再灌注损伤后5d时，可见明显视网膜萎缩变化，具体表现为视网膜厚度比减少，内核层变薄。经过ngf治疗后，各治疗组大鼠右眼损伤情况得到明显修复，修复损伤的程度与ngf剂量呈正相关；治疗组大鼠右眼视网膜厚度比增加，内核层厚度也明显增加，与模型组大鼠比较差异均有统计学意义(p<o.o1)。ngf500bu组大鼠视网膜神经节变性和坏死得到明显修复，坏死神经节细胞数与模型组比较差异有统计学意义(p<0.01)；ngf1000bu组大鼠视网膜坏死和变性神经节细胞数与模型组比较差异有统计学意义(p<0.01)。研究结论显示ngf球旁注射可扩散到视网膜，对视网膜缺血-再灌注损伤产生保护作用。相关的研究成果发表在中国老年学杂志2018年3月第38期。

7、然而，使用神经生长因子(ngf)治疗视网膜缺血-再灌注损伤，其存在成本较高的缺陷，而且其治疗效果还有待进一步提高。本发明是在该在先研究的基础上进一步研究并得以完成。

技术实现思路

1、基于上述原因，本发明提出一种用于防治视网膜病的药物及其制备方法。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：

2、本发明一方面涉及一种用于防治视网膜病的药物，所述药物以神经生长因子(ngf)以及式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

3、

4、在本发明的一个优选实施方式中，所述神经生长因子(ngf)以及式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用量比为500bu：5-50μg；优选地，所述用量比为500bu：10-30μg；特别优选地，所述用量比为500bu：18-22μg。

5、在本发明的一个优选实施方式中，所述药物组合物中还包括药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

6、本发明中，所述活性成分在药物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的1～20％，较佳的为质量百分比2～10％，最佳的为质量百分比5～8％。

7、在本发明的一个优选实施方式中，所述药物为注射制剂，其包括药学上可接受的辅料。

8、对于本发明的注射制剂而言，也没有特别的限定，包括但不限于注射液、冻干粉针剂等。

9、为了制备注射制剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。

10、本发明另一方面还涉及上述药物的制备方法，其特征在于将所述神经生长因子(ngf)以及式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制成血液等渗压的针剂。

11、本发明另一方面还涉及上述药物的用途，所述药物组合物用于制备预防和/或治疗视网膜病的药物。

12、在本发明的一个优选实施方式中，所述视网膜病是视网膜缺血-再灌注损伤。

13、有益效果

14、实验结果表明，本发明的药物不仅可以在保证治疗效果的同时降低药物的成本。特别是，药物活性成分以特定的比例进行给药，还可以进一步的提高治疗效果。显示了本发明的药物对于防治视网膜病具有良好的治疗作用。

技术特征：

1.一种用于防治视网膜病的药物，所述药物以神经生长因子(ngf)以及式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；

2.根据权利要求1所述的药物，所述神经生长因子(ngf)以及式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用量比为500bu：5-50μg。

3.根据权利要求1所述的药物，所述神经生长因子(ngf)以及式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用量比为500bu：10-30μg。

4.根据权利要求1所述的药物，所述神经生长因子(ngf)以及式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用量比为500bu：18-22μg。

5.根据权利要求1所述的药物，所述药物组合物中还包括药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物，所述药物为注射制剂，其包括药学上可接受的辅料。

7.根据权利要求6所述的药物，所述注射制剂选自注射液或冻干粉针剂。

8.权利要求1-7任意一项所述药物的制备方法，其特征在于将所述神经生长因子(ngf)以及式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制成血液等渗压的针剂。

9.权利要求1-7任意一项所述药物的用途，所述药物组合物用于制备预防和/或治疗视网膜病的药物。

10.根据权利要求9所述的用途，所述视网膜病是视网膜缺血-再灌注损伤。

技术总结
本发明公开了一种用于防治视网膜病的药物及其制备方法，所述药物以神经生长因子(NGF)以及式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的药物不仅可以在保证治疗效果的同时降低药物的成本。特别是，药物活性成分以特定的比例进行给药，还可以进一步的提高治疗效果。显示了本发明的药物对于防治视网膜病具有良好的治疗作用。

技术研发人员：杨恩勇,范烨,李金鹏
受保护的技术使用者：北大荒集团红兴隆医院（北大荒集团红兴隆妇幼保健院）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14