一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管的制作方法

本发明涉及机械，尤其涉及动物实验装置。

背景技术：

1、免疫细胞疗法是一种通过回输患者自身或者供者的免疫细胞来杀伤肿瘤的治疗方式。目前，以polyclone treg、car-treg、tcr-treg、til、tcr-t(tcr-engineered t)细胞和car-t细胞治疗方案为主，占据免疫细胞治疗市场的大部分版图。其中car-t细胞治疗在恶性血液肿瘤中展现出了巨大的潜力和应用价值，til和tcr-t细胞治疗在一小部分实体瘤中的应用中取得了一定的效果，然而在大部分实体瘤中这些免疫细胞疗法的有效反应率和受益者仍有限，归其原因主要可以总结为抗原异质性和免疫逃逸、免疫细胞浸润能力差、肿瘤微环境的免疫抑制和代谢微环境阻碍、t细胞耗竭等因素。例如，car-t细胞疗法，即嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy)，是一种用经特殊转化的t细胞来更具体地以癌细胞为靶向的新免疫疗法。医生先从患者的血液中提取出t细胞样本，随后对这些t细胞进行再造，从而让它们的表面上生成名为嵌合抗原受体(cars)的特殊结构。当这些car-t细胞被重新注射到患者体内时，这些受体能帮助t细胞识别、攻击人体内的癌细胞。

2、由于血脑屏障的存在，大分子药物和细胞难以进入脑组织，对于中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤的治疗，有效物质难以到达发病补位，因此，相关免疫细胞疗法的临床疗效缺失或几无疗效。不仅是临床实验，免疫细胞疗法的自体回输对于动物实验模型也是一项巨大的挑战。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供了一种小鼠脊髓鞘内注射导管，可避开血脑屏障(bbb)直接将免疫细胞疗法制剂注入脑脊液，实现免疫细胞疗法在啮齿类动物中的药效学、药物代谢、药代动力学以及毒理学实验，为研究人类中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤等疾病治疗药物奠定基础。

2、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管，包括依次连通的鞘内插管、锚定珠和注射管，还包括可收纳注射管的皮下套管；鞘内插管的内径由接近锚定珠一端至另一端逐渐缩小，鞘内插管的最大外径不超过0.3mm、最大内径不超过0.2mm；锚定珠接近鞘内插管的一侧为粗糙面。

3、优选地，所述锚定珠为球形或椭球形，最大直径不超过1.5mm。

4、优选地，还包括引导丝和微量注射器，微量注射器的针口可插入注射管中。

5、优选地，所述鞘内插管的最小内径不低于0.15mm。

6、优选地，所述注射管的内径为0.26～0.35mm、外径为0.50～0.65mm。

7、优选地，鞘内插管、注射管为可弯曲的软管。

8、优选地，鞘内插管长度不低于2cm，注射管长度1～3cm。

9、优选地，锚定珠为半球形或椭圆球形，锚定珠的粗糙面为可以被缝线缝合的粗糙面。

10、优选地，所述鞘内注射导管适用于啮齿类动物，将鞘内注射导管置于啮齿类动物时包括以下步骤：

11、(1)通过导丝，将所述鞘内注射导管的鞘内插管置从实验动物的第六腰椎的脊柱突处进入、并置入蛛网膜下腔；

12、(2)用缝线将锚定珠的粗糙面与实验动物的肌肉进行固定；

13、(3)将皮下套管置于实验动物的皮下，并使皮下套管与注射管平行；

14、(4)注射完成后，将注射管的远端封闭后插入皮下套管，密封，待下次使用时打开。

15、本发明还提供了上述技术方案所述的鞘内注射导管在制备中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤免疫细胞疗法治疗药物中的应用。

16、本发明还提供了一种制备免疫细胞疗法用实验动物的方法，包括以下步骤：

17、(1)通过导丝，将前述技术方案所述鞘内注射导管的鞘内插管置从实验动物的第六腰椎的脊柱突处进入、并置入蛛网膜下腔；

18、(2)用缝线将锚定珠的粗糙面与实验动物的肌肉进行固定；

19、(3)将皮下套管置于实验动物的皮下，并使皮下套管与注射管平行；

20、(4)注射完成后，将注射管的远端封闭后插入皮下套管，密封，待下次使用时打开。

21、优选地，所述的实验动物为小鼠。

22、与现有技术相比，本发明的有益效果：

23、本发明基于一种创新性避开血脑屏障(bbb)的脑脊液内直接给药(细胞疗法)的方式设计了一种专用的鞘内注射导管，至少具有以下优点：

24、1)渐细设计：目前小鼠中枢鞘内给药方式仅局限用于小分子、大分子、aav病毒的给药，一般采用渗透压泵的缓慢或持续给药模式。而细胞类疗法，需要在一定允许的时间内将细胞输入csf，保持细胞活力，管道除需要埋管至双胛骨间以避开小鼠肢体可达到的区域，还要保证输入的微量细胞(如5ul)尽可能全部精确输入脊髓鞘内csf中。因此，管路的设计一定要有密切契合的微量注射针头，且针头尽可能直入鞘内插管的最前端。本发明的鞘内插管采用渐细设计、鞘内导管和注射管为分段设计，既能提高管路为微量注射器针头的密切契合，又能通过渐细设计精准引导细胞制剂到达csf。

25、2)本发明所述鞘内注射导管为分段设计，用于注射的部分(鞘内插管、锚定珠和注射管)与用于收纳的皮下置管是独立的，注射管的远端可插入末端为盲端的皮下置管内，有利于一次给药后进行封堵，可实现多次给药，同时污染风险低，使用方便、手术成功率高。

26、3)鞘内插管和注射管之间设置有半圆形或椭球形的锚定珠，锚定珠接近鞘内插管的一侧为粗糙面，其弧形的粗糙面有利于鞘内插管水平进入鞘内，同时有利于导管在脊髓鞘内入口处的稳定缝合固定，保持鞘内插管固定、无旋转状态，以避免微管移动对脊髓的伤害，保证后续给药的稳定性和一致性。

技术特征：

1.一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管，其特征在于，包括依次连通的鞘内插管、锚定珠和注射管，还包括可收纳注射管的皮下套管；

2.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，所述锚定珠为半球形或椭圆球形，锚定珠的最大直径不超过1.5mm。

3.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，还包括引导丝和微量注射器，微量注射器的针口可插入注射管中。

4.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，所述鞘内插管的最小内径不低于0.15mm。

5.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，所述注射管的内径为0.26～0.35mm、外径为0.50～0.65mm。

6.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，鞘内插管、注射管为可弯曲的软管。

7.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，鞘内插管长度不低于2cm，注射管长度1～3cm。

8.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，锚定珠为球形，锚定珠的粗糙面为可以被缝线缝合的粗糙面。

9.根据权利要求1-8任意一项所述的鞘内注射导管，其特征在于，所述鞘内注射导管适用于啮齿类动物，将鞘内注射导管置于啮齿类动物时包括以下步骤：

10.权利要求1-9任意一项所述的鞘内注射导管在制备中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤免疫细胞疗法治疗药物中的应用。

技术总结
本发明提供一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的小鼠脊髓鞘内注射导管，包括依次连通的鞘内插管、锚定珠和注射管，还包括可收纳注射管的皮下套管；鞘内插管的内径由接近锚定珠一端至另一端逐渐缩小，鞘内插管的最大外径不超过0.3mm、最大内径不超过0.2mm；锚定珠接近鞘内插管的一侧为粗糙面。本发明提供的鞘内注射导管，可避开血脑屏障(BBB)直接将免疫细胞疗法制剂注入脑脊液，实现免疫细胞疗法在啮齿类动物中的药效学、药物代谢、药代动力学以及毒理学实验，为研究人类中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤等疾病治疗药物奠定基础。

技术研发人员：吕明启,游雅
受保护的技术使用者：上海赛尔欣生物医疗科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16