活性氧响应的级联药物释放纳米前药及其制备方法

本发明属于药物，具体涉及活性氧响应的级联药物释放纳米前药及其制备方法。

背景技术：

1、苯丁酸氮芥，是一种有机化合物，主要用于慢性淋巴细胞白血病、卵巢癌和低度恶性非霍奇金淋巴瘤。作用机制与其他氮芥类药物相同，主要引起dna链的交叉连接而影响dna的功能，细胞发生凋亡，达到杀死肿瘤细胞，治疗肿瘤的目的。

2、肉桂醛是肉桂的主要活性成分，已有研究报道肉桂醛通过刺激细胞内活性氧生成和诱导活性氧介导的肿瘤细胞氧化损伤表现出强大的抗肿瘤活性。将治疗性肉桂醛与活性氧响应的药物输送系统结合起来，通过补偿外源性过氧化氢，提高肿瘤细胞胞内活性氧，实现药物彻底释放，提高抗肿瘤疗效。

3、载药分子的两种主要方法是物理包封和化学偶联。然而，封装的纳米前药通常稳定性不理想，导致不可避免的药物泄漏。为了解决这个问题，前体药物被认为是一种不错的策略。通过反应性连接剂将治疗性药物结合到聚合物骨架上，前体药物可实现高载药稳定性。因此，开发基于前体药物的能够产生活性氧并由活性氧触发药物释放的纳米前药是化学动力学治疗与活化化疗结合的一种有效策略。为了合理设计药物输送系统，需要对疾病部位的生理状况有十分的了解，并对刺激反应的药物载体进行合理设计。药物载体可以根据刺激发生剧烈的化学或物理变化，从而使药物得以逃逸。多刺激反应药物递送系统能更好地靶向某些同时存在多种刺激的病理条件，从而提高药物疗效。在芬顿反应的帮助下，可以产生活性氧，理论上可以在任何所希望的部位实现受控药物输送，这进一步扩大了在治疗广泛疾病方面的应用。但目前尚未有具有活性氧敏感的、连接苯丁酸氮芥的活性氧响应的级联药物释放纳米前药及其制备方法的报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术的不足，提供了活性氧响应的级联药物释放纳米前药。

2、本发明的第二个目的是提供活性氧响应的级联药物释放纳米前药的制备方法。

3、本发明的第三个目的是提供上述活性氧响应的级联药物释放纳米前药在制备抗肿瘤药物中的应用。

4、本发明的技术方案概述如下：

5、活性氧响应的级联药物释放纳米前药的制备方法，包括如下步骤

6、1)将聚合物前药和三乙胺分散于有机溶剂中，制成聚合物前药的浓度为0.1mg/ml～10mg/ml的分散液a；所述三乙胺的终浓度2-5μl/ml；

7、2)将铁盐分散于有机溶剂中，制成浓度为0.1mg/ml～10mg/ml分散液b；

8、3)按体积比1：0.05～10的比例，将分散液a和分散液b混合，得到分散液c，在超声波或搅拌下，按体积比1：1～10的比例，将分散液c滴加到去离子水中，混匀，通过透析除去有机溶剂，得到活性氧响应的级联药物释放纳米前药；

9、所述聚合物前药如式(i)所示：

10、

11、其中：

12、1≤m≤30；

13、1≤n≤50；

14、r1为重均分子量1000～10000的聚乙二醇单甲醚；

15、r2为-h、-ch3或-ch2ch3；

16、r3为-h、-ch3或-ch2ch3；

17、r4的结构如式(ii)、(iii)或(iv)所示；

18、

19、所述步骤1)和步骤2)中有机溶剂相同，优选为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。

20、所述铁盐为氯化铁、氯化亚铁或硝酸铁。

21、上述制备方法制备的活性氧响应的级联药物释放纳米前药。

22、上述活性氧响应的级联药物释放纳米前药在制备抗肿瘤药物中的应用。

23、本发明的优点：

24、实验证明，本发明的活性氧响应的级联药物释放纳米前药载药稳定性好；可对活性氧响应释放药物，实现化疗与化学动力学治疗的结合。

技术特征：

1.活性氧响应的级联药物释放纳米前药的制备方法，其特征是包括如下步骤

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述步骤1)和步骤2)中有机溶剂相同，为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述铁盐为氯化铁、氯化亚铁或硝酸铁。

4.权利要求1-3之一的制备方法制备的活性氧响应的级联药物释放纳米前药。

5.权利要求4的活性氧响应的级联药物释放纳米前药在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明公开了活性氧响应的级联药物释放纳米前药及其制备方法，其特备方法为：将聚合物前药和三乙胺分散于有机溶剂中，制成分散液A；将铁盐分散于有机溶剂中，制成分散液B；将分散液A和分散液B混合，得到分散液C，在超声波或搅拌下，将分散液C滴加到去离子水中，混匀，通过透析除去有机溶剂，得到活性氧响应的级联药物释放纳米前药；实验证明，本发明的活性氧响应的级联药物释放纳米前药载药稳定性好；可对活性氧响应释放药物，实现化疗与化学动力学治疗的结合。

技术研发人员：王生,贾世恬,张旭,邢随心
受保护的技术使用者：天津大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15