一种水凝胶-多孔锌双向支架及其应用

本发明涉及骨修复，具体涉及一种水凝胶-多孔锌双向支架及其应用。

背景技术：

1、骨软骨损伤是常见又棘手的、治愈性较低的临床问题，骨组织具有一定愈合能力，软骨组织愈合能力差，而早期修复是软骨组织再生的关键。常用的临床手术技术如微骨折在小面积骨软骨缺损病人中具有一定的效果，然而对于大面积如软骨缺损，效果不佳，易造成关节退变，引发骨关节炎。这部分人群最终不得不进行关节置换，这对于年轻人来说是难以接受的。

2、近年来，组织工程技术以及生物治疗为关节骨软骨损伤提供了更丰富的治疗手段，但仍无法获取理想的远期疗效，主要原因还是软骨及软骨下骨修复整合效果不佳。关节软骨的损伤与软骨下骨结构的破坏密不可分，两者共同的进展促进了骨关节炎(oa)的发展，提示在关节软骨修复中必须将软骨与软骨下骨视为一体化单元进行同步修复，以期达到远期修复效果。对于软骨下骨修复成为关键。

3、目前对于骨界面及软骨下骨的修复，分为以下几类：第一类锚钉是由金属制成，最常用的金属是钛及其合金。其缺点主要包括：因其不可降解的特性，在体内长期存在可能会导致多种并发症，包括感染、慢性炎症、异物感、松动，可能需要二次手术取出。与周围骨质相比过高的模量也会引发应力遮挡(stress-shielding effects)，导致骨质溶解。

4、第二类是可降解聚合物材料包括聚乳酸(pla)、聚乙烯酰胺(pga)、羟基磷灰石(ha)及其共聚物。其缺点主要包括：由于其强度或塑性不足，手术失败的风险增大。更严重的是，这些聚合物的副产物可以诱导种植体周围组织的长期炎症反应。

5、第三类是以聚醚醚酮(peek)为代表的生物惰性有机高分子材料，其缺点主要包括：peek材料的惰性与疏水性阻碍了蛋白质与细胞在其表面的粘附，难以形成钙磷沉积附着层，导致相对骨整合不良。

6、综上所述，医用生物材料领域希望寻找新型材料和植入物，以克服上述缺陷，从而能够在软骨及软骨下骨修复方面具有良好效果。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种水凝胶-多孔锌双向支架及其应用，该水凝胶-多孔锌双向支架具有高生物相容性、可显著促进软骨及软骨下骨同期修复，并且具有弹性模量接近天然骨、可降解等优点，具有良好的临床应用前景。

2、为此，本发明的第一方面提供了一种水凝胶-多孔锌双向支架，其包括下层骨支架和上层软骨界面支架；所述下层骨支架和所述上层软骨界面支架固定连接；

3、所述下层骨支架含有锌，且具有多孔结构；

4、所述上层软骨界面支架含有硫酸软骨素，且由水凝胶固化形成。

5、在一些实施方式中，所述下层骨支架的孔隙率为60～70％，例如可以为约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％等。

6、在一些实施方式中，所述下层骨支架由多个重复单元格互相连接组成；所述重复单元格的结构为金刚石结构。

7、在一些实施方式中，所述下层骨支架中锌含量为95～100％；例如可以为约95％、96％、97％、98％、99％、100％等。

8、在一些实施方式中，所述下层骨支架的材料包括下组的至少一种：锌、锌镁合金、锌镁铜合金、锌镁锰合金。

9、在一些实施方式中，所述下层骨支架的弹性模量为：800mpa，屈服强度为：13mpa，接近软骨下骨。

10、在一些实施方式中，所述上层软骨界面支架中硫酸软骨素的含量为15～40％；例如可以为约15％、17％、20％、22％、25％、28％、30％、32％、35％、38％、40％等。

11、在一些实施方式中，所述水凝胶为光固化水凝胶，所述水凝胶的材料包括下组中的至少一种：甲基丙烯酸酯化丝素蛋白、甲基丙烯酸酯化蚕丝蛋白。

12、在一些实施方式中，所述下层骨支架的多孔结构中还加载有药物。

13、在一些实施方式中，所述药物包括下组的至少一种：抗生素、骨诱导生物活性因子、干细胞。

14、在一些实施方式中，所述骨诱导生物活性因子包括下组的至少一种：骨形成蛋白(bmp)、骨诱导因子(oif)。

15、本发明的第二方面，提供所述水凝胶-多孔锌双向支架的制备方法，其包括：通过增材制造(例如3d打印)制备得到下层骨支架；根据软骨层缺损形状注射填充水凝胶，并且使所述水凝胶设置在下层骨支架上，对所述水凝胶进行固化，即制备得到上层软骨界面支架。

16、在一些实施方式中，对所述水凝胶进行固化的方式包括：采用蓝光照射，对所述水凝胶进行固化。

17、在一些实施方式中，根据骨缺损的形状，通过增材制造制备得到下层骨支架；所述下层骨支架的形状与所述骨缺损的形状相匹配。

18、本发明的第三方面，提供所述水凝胶-多孔锌双向支架在制备关节骨、软骨损伤同期修复产品方面的用途。

19、与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下有益效果：

20、(1)本发明提供的水凝胶-多孔锌双向支架由上层软骨界面支架和下层骨支架组成，能够对骨和软骨损伤进行同期修复。

21、(2)材料学优势：

22、以锌为原材料，通过增材制造制备得到具有金刚石结构重复单元的下层骨支架，其具有与天然骨组织相近的弹性模量(18gpa)，可以有效降低后期因材料应力屏蔽作用引起的内植物周围骨质溶解，同时锌具有良好的促进骨组织生成的能力；另外，与骨组织接近的弹性模量可以有效缓解关节运动中对于软骨及压力与剪切力，利于软骨界面修复。

23、上层软骨界面支架通过水凝胶固化得到，可根据软骨层缺损形状深度进行注射，从而与软骨缺损进行完美契合。由甲基丙烯酸酐改性的丝素蛋白水凝胶溶胀性好，吸水性强，结构稳定，大分子之间的结合更加牢固，交联更加紧密，网络密实度更高。固化后的上层软骨界面支架可提供软骨修复支架所需要的力学强度。

24、(3)生物相容性，及诱导成骨、成软骨能力：

25、经体外、体内实验验证，本发明提供的水凝胶-多孔锌双向支架具有良好的生物相容性；对于促进骨组织和软骨再生具有显著促进作用。

26、(4)此外，下层骨支架具有多孔结构，在临床应用中，可根据骨缺损形状及大小进行个性化打印。同时，可根据临床需求，在下层骨支架的孔隙中填充药物，例如抗生素、成骨活性因子等，从而实现更好的临床治疗效果。

技术特征：

1.一种水凝胶-多孔锌双向支架，其特征在于，包括下层骨支架和上层软骨界面支架；所述下层骨支架和所述上层软骨界面支架固定连接；

2.如权利要求1所述的水凝胶-多孔锌双向支架，其特征在于，所述下层骨支架的孔隙率为60～70％。

3.如权利要求1所述的水凝胶-多孔锌双向支架，其特征在于，所述下层骨支架由多个重复单元格互相连接组成；所述重复单元格的结构包括金刚石结构。

4.如权利要求1～3任一项所述的水凝胶-多孔锌双向支架，其特征在于，所述下层骨支架中锌含量为95～100％；

5.如权利要求1所述的水凝胶-多孔锌双向支架，其特征在于，所述上层软骨界面支架中硫酸软骨素的含量为15～40％。

6.如权利要求1所述的水凝胶-多孔锌双向支架，其特征在于，所述水凝胶为光固化水凝胶，所述水凝胶的材料包括下组中的至少一种：甲基丙烯酸酯化丝素蛋白。

7.如权利要求1所述的水凝胶-多孔锌双向支架，其特征在于，所述下层骨支架的多孔结构中还加载有药物；

8.权利要求1～7任一项所述水凝胶-多孔锌双向支架的制备方法，其特征在于，包括：通过增材制造制备得到下层骨支架；根据软骨层缺损形状注射填充水凝胶，并且使所述水凝胶设置在下层骨支架上，对所述水凝胶进行固化，即制备得到上层软骨界面支架。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，对所述水凝胶进行固化的方式包括：采用蓝光照射，对所述水凝胶进行固化；

10.权利要求1～7任一项所述水凝胶-多孔锌双向支架在制备关节骨、软骨损伤同期修复产品方面的用途。

技术总结
本发明涉及一种水凝胶‑多孔锌双向支架及其应用，该水凝胶‑多孔锌双向支架包括固定连接的下层骨支架和上层软骨界面支架；所述下层骨支架含有锌，且具有多孔结构；所述上层软骨界面支架含有硫酸软骨素，且由水凝胶固化形成。本发明还提供了相应的制备方法，通过增材制造制备得到下层骨支架；根据软骨层缺损形状注射填充水凝胶，并且使该水凝胶设置在下层骨支架上，经固化后即制备得到上层软骨界面支架。该水凝胶‑多孔锌双向支架具有高生物相容性、可显著促进软骨及软骨下骨同期修复，并且具有弹性模量接近天然骨、可降解等优点，具有良好的临床应用前景。

技术研发人员：王健全,杨帆,黄洪杰,张辛,鞠晓东,徐雁
受保护的技术使用者：北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16