一种氨基嘧啶衍生物及其作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用

本发明涉及医药。主要涉及一种氨基嘧啶衍生物及其在药物学可接受的盐、异构体、溶剂化物和药物组合物，还涉及其制备方法以及其作为药物的应用。特别是作为治疗egfr激酶介导的抗癌药物的应用。

背景技术：

1、在临床诊断中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,nsclc)约占所有肺癌的80-85％，约75％的患者发现时已处于中晚期(iii期或iv期)，在确诊时存在局部晚期或转移性疾病，晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率低于5％，此时化学疗法和放射治疗是晚期肺癌患者的主要治疗手段。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,egfr)与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，是治疗非小细胞肺癌的重要靶点。egfr酪氨酸激酶域中的激活突变已被确定为nsclc的致癌驱动因素，我国约30％的病人具有egfr突变。近年来，靶向治疗的发展使晚期nsclc患者的治疗策略从传统的放化疗转为以使用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,tkis)为主的靶向治疗。

2、第一代egfr tkis中的代表药物为吉非替尼和厄洛替尼，与egfr酪氨酸激酶区域可逆结合，针对egfr-l858r和外显子19缺失突变，取得了较好的临床反应。然而，相关研究表明，接受第一代egfr tkis治疗的患者中，在12个月后约50％的患者因发生t790m突变而产生获得性耐药。第二代不可逆抑制剂阿法替尼通过与靠近egfr-atp结合位点的半胱氨酸残基(cys797)发生亲电迈克尔加成反应，生成受体与配体的共价不可逆结合形式，以此克服因egfr的t790m突变产生的耐药性。但该类抑制剂由于缺乏对野生型egfr的选择性，临床上有较严重的皮疹和胃肠道副反应发生，导致了其治疗窗狭窄，应用受到限制。第三代egfrtki奥希替尼(osimertinib)不仅有效地克服了因t790m突变而产生的耐药问题，同时具有较好的对野生型egfr的抑制选择性，极大地降低了毒副作用，在临床上得到了广泛应用。虽然第三代egfr抑制剂osimertinib和co-1686等化合物对具有t790m的耐药患者有良好的治疗效果，但其对野生型egfr仍存在抑制作用，从而对部分患者造成了皮疹和胃肠道的不良反应。

3、为了提高药物对耐药egfr t790m突变的抑制活性，同时降低其对野生型egfr的抑制作用，有必要进一步开发活性更高，选择性更好，毒性更低的第三代靶向egfr t790m的选择性抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种氨基嘧啶衍生物及包含该化合物的药物组合物，其具有良好的egfr激酶抑制活性，以及对于耐药突变egfrt790m/l858r，egfrdel19突变具有高选择性，可用于治疗egfr激酶介导的疾病。

2、本发明提供了式ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物以及包含上述衍生物的药物组合物，

3、

4、其中：

5、r1为取代或未被取代的杂环基，

6、r2为c1～c6的直链或支链烷基、烯基、炔基、取代或未被取代芳基、取代或未被取代的杂环基。

7、本发明式ⅰ分子还可以是其盐的形式，一般是与有机或无机碱或酸形成的盐。

8、本发明优选生理学可接受的盐。本发明化合物的生理学可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐，特别优选的是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸形成的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。

9、生理学上可接受的盐同样可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属或铵盐。特别优选的是如钠、钾、镁或钙盐、以及得自氨或有机胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、n,n’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、n-甲基葡糖胺和普鲁卡因、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺的铵盐。

10、本发明提供了式i化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作来制备，这些操作是所属领域技术人员熟练掌握的。这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。

11、本发明式i化合物可以通过以下方案及实施例中所述的示例性方法合成。在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。

12、方案：

13、

14、reaction conditions:a.alcl3,dioxane,reflux；b.p-toluenesulfonic acidmonohydrate,1-butanol,80℃；c.dipea,dmf,90℃；d.x-r,k2co3,dmf；e.fe,nh4cl,c2h5oh,h2o,reflux/h2,pd(c),ch3oh,r.t；f.acryloyl chloride,dcm/acetone,0℃

15、其中：r1和r2的定义如上所述。

16、本发明公开的式i化合物以及化合物的制备方法、药物组成和治疗方案，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域的技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品，方法，以及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现要素：
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

17、本发明的化合物可以以互变异构形式存在，并且本发明同样也包含了该类形式。

18、本发明的化合物还可以是其可能的溶剂化物。

19、本发明的化合物还可以含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其包括治疗有效量的本发明所述的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物，以及选自下组药物中的一种或多种其他药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿帕替尼、凡德他尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼突单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁姆单抗、帕妥珠单抗、奥西替尼、xl647、ci-1033、bms-690514、bibw2992、ekb-569、arry-334543、nvp-aee-788、hk1272、pf00299804、wz4002、her2、hsp90抑制剂、cnf2024、阿螺旋霉素、坦螺旋霉素、ipi-504、snx-5422、nvp-auy922或其组合。除本发明的化合物，其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物之外，上述药用组合物中的其他药物均为本领域技术人员熟知的药物。

20、在另一方面，本发明提供了在需要其的受试者中治疗egfr导致的癌症(包括egfr突变导致的癌症，例如，带有t790m突变、l858r突变和l858r/t790m双突变的癌症)相关病症的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的本发明的化合物。在具体的实施方案中，所述的egfr导致的癌症选自：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠道间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌等。

21、本发明还涉及一种包含至少一种本发明化合物的药物，其优选的还一起包含一种或多种药理学可接受的赋形剂或载体，并且还涉及其用于上述目的的应用。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。

22、该活性成分可以具有全身和/或局部作用，因此，其可以通过适宜的途径进行给药，所说的适宜途径如口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、经皮、结膜、局部给药或以植入物的形式给药。

23、该活性成分还可以以适于这些给药途径的给药形式进行给药。

24、适于口服给药的有可以迅速和/或以改变的方式传递活性成分的公知的给药形式，如片剂(未包衣片或包衣片，如具有肠包衣或莫包衣的片剂)、胶囊、糖衣片、颗粒、小药丸、粉剂、乳剂、混悬液和气雾剂。

25、采用胃肠外给药可能可避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药)或者包含吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式特别是用于注射和输入的溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物和无菌粉末形式的制剂。

26、适于其他给药途径的有例如吸入(特别是粉末吸入、喷雾)的药物、鼻滴剂/溶液、喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂或胶囊、栓剂、用于耳朵和眼睛的制剂、阴道胶囊、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性混悬液、软膏、乳膏、乳液、糊剂、撒粉或植入物，如斯腾特固定模。

27、可以用本身已知的方法将该活性成分转化成所述的给药形式。其可以用惰性无毒的适宜药用赋形剂来实现。其特别是包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合物(例如蛋白质)、稳定剂(例如抗氧剂和抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)或矫味剂和/或掩味剂。在适宜的情况中，所说的活性成分可以以微囊包封的形式存在于一种或多种上述载体中。

28、除本发明式ⅰ的化合物外，上述药物制剂还可以包含其他药物活性成分。

29、在具体实施方式和实施例中，本发明的其他目的和优点对于本领域技术人员显而易见。

30、具体实施方式

31、本发明提供了式ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物和药物组合物。

32、

33、其中：

34、r1为

35、其中a为甲基或者乙基；b为氢或者甲基

36、r2为甲基，或选自下组中的任意一种：

37、

38、优选化合物的具体结构如下，但它们不代表对本发明的限制。

39、

40、与现有技术相比，本发明的主要优点在于：本发明化合物对egfrt790m/l858r突变型酶和细胞具有高抑制活性，且对egfr野生型酶和细胞具有低抑制活性，因此具有高选择性。