用于扩散限制膜及衰减异物反应的双重功能的丙烯酸酯水凝胶膜的制作方法

1.本发明涉及可用于诸如分析物传感器的可植入装置的组合物和方法。2.相关技术说明通过将可植入医疗装置引入人类患者内的体内位置来治疗各种医学病症。然而，当将此类装置引入和/或体内操纵时，近端体内组织可能受到干扰或损伤，导致植入部位处的免疫应答、凝块形成和/或血栓形成。此外，如果医疗装置在患者内停留延长的时间段，则血栓通常在装置本身上形成，再次导致纤维化、狭窄或堵塞。本领域需要可以与可植入医疗装置(诸如可植入葡萄糖传感器)一起使用的改进的组合物和方法。具体地，需要可以在医疗程序期间或之后体内递送药物或其他生物活性材料以便调节植入部位处的免疫应答的传感器组合物和方法。本文公开的本发明的实施方案满足此需求。

背景技术：

技术实现思路

1、本发明的实施方案提供了可用于分析物传感器中的丙烯酸酯水凝胶组合物以及用于制造和使用分析物传感器膜中的此类组合物的方法。本发明的典型实施方案包括电流型葡萄糖传感器，该电流型葡萄糖传感器包括由丙烯酸酯水凝胶形成的分析物调节膜(例如，葡萄糖限制膜)并且包括生物活性剂，该生物活性剂被选择用于提供具有改善的材料性质诸如增强的生物相容性(例如，通过抑制异物反应(fbr))的此类分析传感器。如本文所公开的，当这些丙烯酸酯水凝胶膜用于体内植入的电流型葡萄糖传感器中时，所得传感器与具有由相同材料形成而没有生物活性剂的组合物的对照传感器相比表现出改善的传感器寿命。如下文所讨论的，本发明的实施方案还包括被设计成通过最小化制造步骤、处理时间和传感器设计复杂性来使分析物传感器生产流水线化的方法。

2、本文公开的发明具有许多实施方案。本发明的一个实施方案是电流型分析物传感器，该电流型分析物传感器包括具有所选择的分层元件群集的工作电极。通常，这些元件包括基底层；导电层，该导电层设置在该基底层上方；分析物感测层，该分析物感测层设置在该导电层上方；和分析物调节层，该分析物调节层设置在该分析物感测层上方。在此类实施方案中，该分析物调节层由允许该层选择性渗透地调节葡萄糖和氧穿过其的扩散的材料形成，使得葡萄糖的扩散相对于氧受到限制；并且由具有与生物活性剂可逆地偶联的聚合物的丙烯酸酯水凝胶形成，使得该生物活性剂响应于刺激而与该聚合物解偶联。通常在这些实施方案中，该分析物调节层表现出对葡萄糖和氧的渗透性，该渗透性在该生物活性剂从该分析物调节层释放后改变小于10％。

3、在本发明的某些实施方案中，该电流型分析物传感器由单个传感器柔性组件组成，该单个传感器柔性组件包括柔性平面元件，该柔性平面元件具有包括第一侧和第二侧的纵向构件，该工作电极(涂覆有本文公开的各种材料层)设置在该第一侧和该第二侧上。在本发明的实施方案中，该生物活性剂可以混合在该分析物调节层的外表面内，或者替代地偶联在该分析物调节层的外表面上，并且该生物活性剂包括以下物质中的至少一者：抗菌剂、抗炎剂和抗凝剂(例如，地塞米松、肝素或氟喹诺酮中的至少一者)。在本发明的典型实施方案中，该生物活性剂被非共价地包埋在该聚合物内；并且/或者该生物活性剂与该聚合物共价偶联(例如，其中该生物活性剂通过设置在该生物活性剂上的丙烯酸酯部分与该聚合物偶联)。通常，该分析物调节层包含以下中的至少一者：聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚氨酯和扩链剂。

4、在本发明的说明性实施方案中，该生物活性剂响应于以下方面而与该分析物调节层内的该聚合物解偶联：暴露于水性介质；和/或暴露于葡萄糖。在本发明的一些实施方案中，该生物活性剂响应于其中设置了该电流型分析物传感器的环境的ph发生改变而与该聚合物解偶联。在本发明的其他实施方案中，该生物活性剂响应于其中设置了该电流型分析物传感器的环境的温度发生改变而与该聚合物解偶联。在本发明的其他实施方案中，该生物活性剂响应于电化学刺激(例如，通过调节施加电势的偏置、通过调节电流密度、通过使用连续或脉冲条件等)而与该聚合物解偶联。

5、本发明的实施方案还包括制造用于植入哺乳动物体内的电流型分析物传感器电极的方法。通常，此类方法包括形成工作电极的步骤，该工作电极包括：基底层；导电层，该导电层形成在该基底层上；分析物感测层，该分析物感测层设置在该导电层上；和分析物调节层，该分析物调节层形成在分析物感测层上。在此类实施方案中，该分析物调节层由被选择用于选择性渗透地调节葡萄糖和氧穿过其的扩散的材料形成，使得葡萄糖的扩散相对于氧受到限制；并且该分析物调节层形成为包含丙烯酸酯水凝胶，该丙烯酸酯水凝胶具有与生物活性剂可逆地偶联的聚合物，使得该生物活性剂响应于刺激而与该聚合物解偶联。在这些方法中，生物活性剂通常被选择为以下中的至少一者：抗菌剂、抗炎剂和抗凝剂(例如，地塞米松、肝素或氟喹诺酮)。在本发明的某些实施方案中，该生物活性剂形成为包含使该生物活性剂与该聚合物偶联的丙烯酸酯部分。通常，该分析物调节层包含以下中的至少一者：聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚氨酯和扩链剂。在本发明的某些实施方案中，该分析物调节层由反应混合物形成，该反应混合物包含被选择用于促进聚合的光活性剂。

6、在这些方法的一些实施方案中，该生物活性剂形成为被非共价地包埋在该聚合物内。在本发明的其他实施方案中，该生物活性剂形成为与该聚合物共价偶联(例如，其中生物活性剂通过设置在该生物活性剂上的丙烯酸酯部分与该聚合物偶联)。任选地，该生物活性剂与该分析物调节层的外表面偶联。在某些实施方案中，该方法包括由被选择用于当该传感器电极设置在间隙空间中时调节该分析物调节层的亲水性的材料形成该传感器电极。在本发明的一些方法中，该生物活性剂在该传感器中形成，使得该生物活性剂响应于其中设置了该电流型分析物传感器的环境的ph发生改变而与该聚合物解偶联。在本发明的其他实施方案中，该生物活性剂在该传感器中形成，使得该生物活性剂响应于其中设置了该电流型分析物传感器的环境的温度发生改变而与该聚合物解偶联。在本发明的其他实施方案中，该生物活性剂在该传感器中形成，使得该生物活性剂响应于电化学刺激而与该聚合物解偶联。本发明的一些方法还包括对该传感器电极进行灭菌步骤，其中该灭菌步骤包括暴露于环氧乙烷。

7、本发明的另一个实施方案是使用电化学分析物传感器感测哺乳动物体内的分析物(诸如葡萄糖)同时抑制对该电化学分析物传感器的异物反应的方法，该方法包括：将本文公开的电化学分析物传感器植入该哺乳动物；在该分析物存在的情况下感测工作电极处的电流的改变；以及然后使电流的改变与分析物的存在相关，使得对该分析物进行感测。

8、对于本领域技术人员而言，本发明的其它目标、特征和优点将根据以下详细描述而变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体示例虽然指示本发明的一些实施方案，但是它们是以例示而非限制的方式给出的。在不脱离本发明的精神的情况下，可以在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包括所有这些修改。

技术特征：

1.一种电流型分析物传感器，包括：

2.根据权利要求1所述的电流型分析物传感器，其中：

3.根据权利要求2所述的电流型分析物传感器，其中所述生物活性剂包括地塞米松、肝素或氟喹诺酮中的至少一者。

4.根据权利要求2所述的电流型分析物传感器，其中：

5.根据权利要求1所述的电流型分析物传感器，其中所述分析物调节层包含以下中的至少一者：聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚氨酯和扩链剂。

6.根据权利要求1所述的电流型分析物传感器，其中所述生物活性剂响应于以下方面而与所述聚合物解偶联：

7.根据权利要求6所述的电流型分析物传感器，其中所述生物活性剂响应于包含过氧化氢的活性氧物质而与所述聚合物解偶联。

8.根据权利要求1所述的电流型分析物传感器，其中所述电流型分析物传感器由单个传感器柔性组件组成，所述单个传感器柔性组件包括柔性平面元件，所述柔性平面元件具有包括第一侧和第二侧的纵向构件。

9.根据权利要求1所述的电流型分析物传感器，其中所述生物活性剂与所述分析物调节层的外表面偶联。

10.一种制造用于植入哺乳动物内的电流型分析物传感器电极的方法，所述方法包括以下步骤：

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述方法包括由被选择用于当所述传感器电极设置在间隙空间中时调节所述分析物调节层的亲水性的材料形成所述传感器电极。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述分析物调节层由被选择成使得所述生物活性剂响应于以下方面而与所述聚合物解偶联的材料形成：

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述生物活性剂被选择为以下中的至少一者：抗菌剂、抗炎剂和抗凝剂。

14.根据权利要求10所述的方法，其中所述生物活性剂包括地塞米松、肝素或氟喹诺酮中的至少一者。

15.根据权利要求10所述的方法，其中所述生物活性剂形成为包含使所述生物活性剂与所述聚合物偶联的丙烯酸酯部分。

16.根据权利要求10所述的方法，其中所述分析物调节层包含以下中的至少一者：聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚氨酯和扩链剂。

17.根据权利要求10所述的方法，其中所述生物活性剂与所述分析物调节层的外表面偶联。

18.根据权利要求10所述的方法，其中所述分析物调节层由反应混合物形成，所述反应混合物包含被选择用于促进聚合的光活性剂。

19.根据权利要求10所述的方法，还包括对所述传感器电极进行灭菌步骤，其中所述灭菌步骤包括暴露于环氧乙烷。

20.一种使用电化学分析物传感器感测哺乳动物体内的分析物同时抑制对所述电化学分析物传感器的异物反应的方法，所述方法包括：

技术总结
本发明的实施方案提供了可用于诸如分析物传感器等可植入装置中的组合物以及用于制造和使用此类组合物和装置的方法。在本发明的典型实施方案中，该装置是包括分析物调节层的葡萄糖传感器，该分析物调节层由调节葡萄糖穿过该分析物调节层的扩散的丙烯酸酯水凝胶组合物形成，并且该分析物调节层还包含生物活性剂，该生物活性剂被选择用于增强分析物传感器在体内植入时的生物相容性。

技术研发人员：D·E·佩桑泰兹,A·K·拉奥,I·索马桑塔兰
受保护的技术使用者：美敦力迷你迈德公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25