一种紫杉醇干粉吸入剂、其制备方法及应用

本发明属于药物制剂，特别涉及一种紫杉醇干粉吸入剂、其制备方法及应用。

背景技术：

1、癌症是全球主要的公共卫生问题，肺癌作为世界范围内最常见的恶性肿瘤，已经成为全球人类健康的主要威胁。肺癌是由多种组织学和分子类型组成的复杂疾病，由于支气管黏膜上皮细胞或基底细胞病变产生异样增生所致，癌细胞会严重破坏肺部正常生理结构，对人体的呼吸功能产生不可逆转的损伤。肺癌早期无典型的临床症状，因此早期诊断具有挑战性，多数肺癌患者确诊时已处于晚期转移阶段，癌症向远处气管转移扩散是晚期肺癌患者生存率低的主要原因。手术切除是肺转移性肺癌的主要治疗方法，但是当癌症处于晚期转移状态时手术切除已不再可行，需要通过化疗来延长患者的生存期。

2、紫杉醇(paclitaxel,ptx)是一种肺癌化疗治疗中的常用药物，其是从红豆杉的树皮中提取分离出的二萜类化合物，通过与微管蛋白的非共价相互作用促进和稳定微管组装，从而抑制肿瘤细胞生长，在细胞周期的g2有丝分裂晚期阻断细胞复制而发挥抗癌作用。

3、由于紫杉醇的水溶解度较差，分子量大，口服生物利用度较低，且据报道，紫杉醇的细胞毒性对时间的依赖性大于对浓度的依赖性，因此现有紫杉醇用于肺癌的药物主要是通过使用增溶剂或脂质体相关技术注射给药，然而增溶剂对人体有严重的副作用，且全身给药后，肺部吸收量较低，通常只有吸收量的5～10％能到达肺部，在体内正常器官和组织中有较多的分布，副作用大，另一方面，由于到达肺部实体肿瘤的药物浓度通常低于治疗范围，需要更高和更频繁的给药，最终导致各种全身并发症和不可逆的多药耐药癌细胞的发展。此外，紫杉醇注射液伴有患者的不依从性。

4、因此，为了更加有效的治疗肺癌，亟需寻找更安全、有效的紫杉醇制剂，并且提高肿瘤部位的有效药物浓度。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供一种紫杉醇干粉吸入剂、其制备方法及应用。本发明通过采用具有较高生物相容性的环糊精金属有机骨架对紫杉醇进行包载制成干粉吸入剂的形式，可实现紫杉醇的肺部靶向递送，进而提高抗癌疗效并有效降低药物副作用。

2、本发明的一方面，提供一种紫杉醇干粉吸入剂，包括：ⅰ)环糊精金属有机骨架；和ⅱ)负载于所述环糊精金属有机骨架中的紫杉醇。环糊精金属有机骨架是一种具有生物相容性和无细胞毒性的绿色环保材料，具有多孔性结构，孔隙率高、比表面积大，粒径可控，且负载紫杉醇以后的环糊精金属有机骨架的晶体结构不会受到破坏，是紫杉醇的优良载体，有利于紫杉醇的溶出性及提高生物利用度。

3、作为本发明的具体实施方式，所述环糊精金属有机骨架是由环糊精与金属离子通过配位连接形成的多孔网状结构材料；优选地，所述环糊精选自α环糊精、β环糊精、γ环糊精中的任意一种，优选为γ环糊精；优选地，所述金属离子包括钾离子；优选地，所述环糊精金属有机骨架的粒径分布在1～5μm；优选地，所述环糊精金属有机骨架还含有表面修饰的肿瘤部位靶向分子，所述肿瘤部位靶向分子优选为叶酸、转铁蛋白中的任意一种。相比α环糊精、β环糊精，γ环糊精的结构更加对称，从而形成的结构更加稳定，同时γ环糊精具有更大的空腔。通过以上这些表面修饰可以实现被动靶向和主动靶向的结合，从而进一步提高疗效。

4、作为本发明的具体实施方式，所述紫杉醇干粉吸入剂中的紫杉醇的含量为7.84±0.85％wt；所述紫杉醇干粉吸入剂中的紫杉醇与环糊精金属有机骨架的摩尔比为1:7.74。

5、作为本发明的具体实施方式，所述紫杉醇干粉吸入剂的粒径分布在1～5μm。干粉的雾化性能与颗粒的空气动力学直径大小相关，一般直径小于0.5μm的颗粒则易随呼吸排除体外，若大于10μm则易在上呼吸道沉积。因此为实现肺深部区域的良好分布，吸入颗粒的最适空气动力直径在1～5μm。

6、作为本发明的具体实施方式，所述紫杉醇干粉吸入剂还包括药学上可接受的辅助性成分；优选地，所述辅助性成分包括乳糖、甘露醇中的任意一种。这些辅助性成分作为分散剂或者润滑剂，改善粉末的流动性，从而提高颗粒在肺部的沉积率和药物的生物利用度，使制剂发挥最大的疗效。

7、本发明的第二方面，提供前述紫杉醇干粉吸入剂的制备方法，所述制备方法包括：将紫杉醇与环糊精金属有机骨架溶于有机溶剂中，加热搅拌，离心，收集沉淀并干燥，或者进一步加入药学上可接受的辅助性成分；优选地，所述紫杉醇在混合体系中的浓度为15～35mg/ml，优选为35mg/ml；优选地，所述紫杉醇与环糊精金属有机骨架的投料摩尔比为1:15～20，优选为1:20；优选地，所述加热至温度为30～50℃，优选为40℃；优选地，所述搅拌的时间为4～6h，优选为6h；优选地，所述有机溶剂包括乙腈。

8、作为本发明的具体实施方式，所述环糊精金属有机骨架是以环糊精、氢氧化钾、交联剂为主要原料，通过溶剂热法制得；优选地，将γ-环糊精与氢氧化钾溶于水中，过滤，滤液加入甲醇，加热并保持一定时间，加入交联剂，降温静置培养后依次进行离心、洗涤、干燥；优选地，所述γ-环糊精与氢氧化钾的摩尔比为1:8；优选地，所述γ-环糊精、氢氧化钾、交联剂、水、甲醇的质量体积比为2.59g:0.90g:1.24g:80ml:48ml；优选地，所述加热至50℃并保持20min；优选地，所述交联剂包括聚乙二醇，优选为聚乙二醇20000；优选地，所述培养为15℃环境中避光孵育过夜。

9、本发明的第三方面，提供一种干粉吸入给药装置，所述装置内填充有前述紫杉醇干粉吸入剂。

10、本发明的第四方面，提供前述紫杉醇干粉吸入剂在制备治疗肺癌的药物中的应用。所述治疗是通过抑制肺癌细胞的增殖或抑制肺癌细胞的迁移中的一种或多种实现。

11、本发明的有益效果为：

12、本发明采用具有生物相容性和多孔性结构的环糊精金属有机骨架作为新的药物载体首次对紫杉醇进行包载，制成干粉吸入剂，并通过实验证实了，环糊精金属有机骨架具有较高的生物相容性，其包载紫杉醇得到的干粉吸入剂符合肺部吸入给药的要求，可以有效的沉积在肺部，快速的释放药物，并能够对肿瘤细胞产生抑制作用。本发明提供的紫杉醇干粉吸入剂，克服了紫杉醇水溶性和生物利用度低的问题，经肺部给药后，直接主动靶向肺部，增加肺部肿瘤部位的血药浓度，减少药物在其他组织的分布，从而提高药物疗效，减少全身副作用。同时干粉吸入的方式避免了首关代谢而有利于药物的稳定，且无创给药途径增加了患者治疗的顺应性。本发明为肺部给药系统的研究提供了新思路，具有广阔的临床应用前景。

技术特征：

1.一种紫杉醇干粉吸入剂，其特征在于：所述紫杉醇干粉吸入剂包括：ⅰ)环糊精金属有机骨架；和ⅱ)负载于所述环糊精金属有机骨架中的紫杉醇。

2.根据权利要求1所述紫杉醇干粉吸入剂，其特征在于：所述环糊精金属有机骨架是由环糊精与金属离子通过配位连接形成的多孔网状结构材料；

3.根据权利要求1所述紫杉醇干粉吸入剂，其特征在于：所述紫杉醇干粉吸入剂中的紫杉醇的含量为7.84±0.85％wt；所述紫杉醇干粉吸入剂中的紫杉醇与环糊精金属有机骨架的摩尔比为1:7.74。

4.根据权利要求1所述紫杉醇干粉吸入剂，其特征在于：所述紫杉醇干粉吸入剂的粒径分布在1～5μm。

5.根据权利要求1所述紫杉醇干粉吸入剂，其特征在于：所述紫杉醇干粉吸入剂还包括药学上可接受的辅助性成分；

6.权利要求1～5之一所述紫杉醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括：将紫杉醇与环糊精金属有机骨架溶于有机溶剂中，加热搅拌，离心，收集沉淀并干燥，或者进一步加入药学上可接受的辅助性成分；

7.根据权利要求6所述紫杉醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于：所述环糊精金属有机骨架是以环糊精、氢氧化钾、交联剂为主要原料，通过溶剂热法制得；

8.一种干粉吸入给药装置，其特征在于，所述装置内填充有权利要求1～5之一所述紫杉醇干粉吸入剂。

9.权利要求1～5之一所述紫杉醇干粉吸入剂在制备治疗肺癌的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述治疗是通过抑制肺癌细胞的增殖或抑制肺癌细胞的迁移中的一种或多种实现。

技术总结
本发明公开了一种紫杉醇干粉吸入剂、其制备方法及应用，所述紫杉醇干粉吸入剂包括：ⅰ)环糊精金属有机骨架；和ⅱ)负载于所述环糊精金属有机骨架中的紫杉醇。本发明采用具有生物相容性和多孔性结构的环糊精金属有机骨架作为新的药物载体首次对紫杉醇进行包载制成干粉吸入剂，克服了紫杉醇水溶性和生物利用度低的问题，经肺部给药后，直接主动靶向肺部，增加肺部肿瘤部位的血药浓度，减少药物在其他组织的分布，从而提高药物疗效，减少全身副作用。同时干粉吸入的方式避免了首关代谢而有利于药物的稳定，且无创给药途径增加了患者治疗的顺应性。本发明为肺部给药系统的研究提供了新思路，具有广阔的临床应用前景。

技术研发人员：汪电雷,张苗苗,金卫民,杨侯媛,李泽庚,李真宝,孙念霞,韩智莉,束成林
受保护的技术使用者：安徽中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15