维奈克拉自微乳化释药系统及其制备方法和应用

本发明属于药学领域，本发明涉及维奈克拉口服临床制剂，尤其涉及维奈克拉自微乳化释药系统及其制备方法和在治疗急性髓系白血病中的应用。

背景技术：

1、维奈克拉，于2016年4月11日获fda批准上市，是美国fda批准的首个bcl-2抑制剂，目前被美国fda批准用于治疗以下疾病：(1)成人慢性淋巴细胞白血病(cll)；(2)小淋巴细胞淋巴瘤(sll)；(3)联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗成人急性髓系白血病(aml)。维奈托克是一种bcl-2抑制剂，适用于慢性淋巴细胞白血病病人。

2、目前上市的维奈克拉的主要剂型为片剂，经过实验测试后发现，存在以下问题：(1)溶解度低：属于bcs iv类药物，由于低渗透性和低溶解度，其生物利用度非常低，仅为5.4％。(2)个体差异大：稳态下400毫克剂量时,cmax和auc的总变异性变异系数(％cv)约为50％，其个体差异较大。(3)药物对胃肠道有一定的刺激作用：最常见的不良反应为恶心和腹泻分别占59％，56％。(4)制备工艺复杂，不易于放大生产。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种维奈克拉自微乳化释药系统。

2、本发明所述自微乳化释药系统为自微乳化组合物，由维奈克拉和自微乳化给药系统载体组成；

3、其中，所述自微乳化给药系统载体，按质量百分比计，包含20-40％油相、40-60％乳化剂和10-20％助乳化剂，

4、按质量百分比计，所述维奈克拉的质量占所述自微乳组合物的总质量的0.2-1％。

5、其中，油相包括：油酸乙酯、单辛酸丙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、氢化大豆油；

6、其中，乳化剂包括：聚氧乙烯氢化(40)蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、司盘80、聚山梨酯85、聚氧乙烯25三油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯85；

7、其中，助乳化剂包括：二乙二醇单乙基醚、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇400；

8、优选的，所述自微乳化给药系统载体，按质量百分比计，包含20-40％油酸乙酯、40-60％聚氧乙烯氢化(40)蓖麻油和10-20％二乙二醇单乙基醚。

9、根据实施例之一，自微乳化组合物，由维奈克拉和自微乳化给药系统载体组成；

10、其中，所述自微乳化给药系统载体，按质量百分比计，包含30％油酸乙酯、

11、52.5％聚氧乙烯氢化(40)蓖麻油和17.5％二乙二醇单乙基醚，

12、按质量百分比计，所述维奈克拉的质量占所述自微乳组合物的总质量的0.5％。

13、本发明的另一个目的在于提供自微乳化组合物的制备方法。

14、本发明的制备方法，包括以下步骤：

15、(1)将油相，乳化剂和助乳化剂按照质量比称重后混合均匀，得到混合溶液；

16、(2)将维奈克拉药物粉末加入到上述混合溶液中，在室温下搅拌，完全溶解后，得到黄色清澈透明的溶液，即得。

17、优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

18、(1)将30％油酸乙酯(w/w)，52.5％聚氧乙烯氢化(40)蓖麻油(w/w)和17.5％二乙二醇单乙基醚(w/w)按照质量比称重后混合均匀，得到混合溶液；

19、(2)将5mg维奈克拉药物粉末加入1g上述混合溶液，在室温下轻轻搅拌，完全溶解后，得到黄色清澈透明的溶液。

20、本发明提供了一种自微乳组合物制剂，包含本发明第一个方面所述自微乳组合物和药学上可接受的赋形剂，所述制剂为口服制剂，包括但不限于：胶囊、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

21、本发明所述药学上可接受的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

22、适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

23、可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

24、口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

25、本发明的组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体(各种固体制剂、液体制剂、凝胶制剂、缓控释制剂等)，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素c、edta二钠、edta钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

26、本发明的另一个目的在于提供自微乳化组合物在制备治疗白血病的药物中的应用。

27、其中，所述白血病为急性髓系白血病。

28、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

29、(1)制备工艺简单，生产时间短，易于制造和放大：，只需将各个辅料按质量比称好后，与药物进行混合，在室温下搅拌完全溶解后即可得到自微乳化释药系统。

30、(2)提高了适口性和患者依从性：通常，亲脂性药物溶于自微乳化释药系统的油相中，可转化为单位剂型，易于口服给药。与其他基于脂质的制剂相比，自微乳可以很容易地填充在胶囊中或转化为片剂剂型，这使得给药变得容易，并提高了适口性和患者依从性。

31、(3)提高了口服生物利用度：通过测量维奈克拉自微乳化释药系统的溶解度发现，药物的溶解度得到了极大提高，这可能是由于激发了淋巴转运，避免了肝首过效应，从提高口服生物利用度。

32、(4)避免恶心腹泻等不良反应：口服自微乳给药系统后在胃肠道作用下，先经胃液分散稀释形成微乳，避免药物与胃肠壁之间的长时间接触引起的胃刺激，

33、(5)提高药物的稳定性：药物溶解在自微乳中，保护其免受胃肠道内酶的降解。

技术特征：

1.一种维奈克拉自微乳化组合物，其特征在于，由所述自微乳组合物由维奈克拉和自微乳化给药系统载体组成；

2.根据权利要求1所述的自微乳化组合物，其特征在于，

3.根据权利要求1所述的自微乳化组合物，其特征在于，

4.权利要求1所述的自微乳化组合物的制备方法，包括以下步骤：

5.根据权利要求1所述的自微乳化组合物在制备治疗白血病的药物中的应用。

6.根据权利要求1所述的自微乳化组合物在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

7.一种自微乳制剂，包含权利要求1所述自微乳组合物和药学上可接受的赋形剂，所述制剂为口服制剂，包括但不限于：胶囊、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

8.根据权利要求7所述的自微乳制剂，其特征在于，所述可接受的赋形剂选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素c、edta二钠、edta钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。

技术总结
本发明属于药学领域，本发明涉及维奈克拉口服临床制剂，尤其涉及维奈克拉自微乳化释药系统及其制备方法和在治疗急性髓系白血病中的应用。本发明所述自微乳化释药系统为自微乳化组合物，由维奈克拉和自微乳化给药系统载体组成。

技术研发人员：梅冬,张燕妮
受保护的技术使用者：首都医科大学附属北京儿童医院
技术研发日：
技术公布日：2024/3/31