夫洛丙酮在制备TRPV3离子通道抑制剂的应用的制作方法

文档序号:40712474发布日期:2025-01-17 12:40阅读:8来源:国知局
夫洛丙酮在制备TRPV3离子通道抑制剂的应用的制作方法

本发明属于生物领域,具体涉及夫洛丙酮在制备trpv3离子通道抑制剂的应用。


背景技术:

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、特应性皮炎(atopic dermatitis,ad)是一种常见的慢性炎症性皮肤病,据估计影响全球2.3亿人。其特征表现为复发性湿疹样皮损并伴有剧烈瘙痒,严重影响患者的身心健康。近年来特应性皮炎发病率不断上升,已成为家庭和社会的巨大经济负担。特应性皮炎的发病机制复杂,至今仍未完全明确,与遗传易感性、皮肤屏障功能障碍、皮肤微生物异常和免疫失调等相关。针对特应性皮炎无有效的治愈药物,其相关症状只能被缓解或避免疾病反复发作,。目前主要的治疗药物是糖皮质激素,抗组胺药物,抗生素,免疫抑制剂等,但这些药物均伴随一些严重的不良反应。

3、瞬时受体电位通道(transient receptor potential channels,trp通道)是一类非选择性阳离子通道超家族,能够感受温度、疼痛、味觉以及渗透压等多种刺激。研究结果表明,多种瞬时受体电位(trp)通道在皮肤的调节功能中占有重要地位,尤其是瞬时受体电位香草酸3型受体(trpv3)。作为trpv亚家族的成员,trpv3在皮肤的表皮和角质形成细胞中有丰富的表达。

4、低温电镜结构显示,trvp3通道蛋白由四聚体组成,单个亚基主要包括6次跨膜α螺旋、位于胞内的n末端和c末端,s5和s6所构成的“倒置帐篷”状的选择性过滤器等。目前,已知trpv3通道中有三个已确定的结构域在介导通道抑制剂结合中起重要作用。第一个位点是位于s4螺旋的残基y564,也是激动剂2-apb的相同结合位点;第二个是位于s6螺旋的残基f666,它对于通道开放很重要,它与达克罗宁、异绿原酸a、异绿原酸b和黄芩素相互作用;第三,trpvicin结合并将通道稳定在封闭状态涉及位于s4的a556和位于s5的a560两个残基。这些观察结果表明,已知trpv3调节剂与通道内的多个位点相互作用。

5、多模式感受器trpv3通道与特应性皮炎的病理过程密切相关。愈来愈多的研究结果表明,trpv3是治疗皮炎及慢性瘙痒等皮肤疾病的潜在药物靶点。trpv3功能获得性突变会导致人类olmsted综合征和局灶型掌跖角化病等皮肤功能障碍。使用药理学手段抑制trpv3或遗传学手段沉默trpv3可以缓解瘙痒和炎症。因此,有必要寻找靶向trpv3的高效、特异性抑制剂。值得注意的是,目前现有的trpv3抑制剂,或缺乏选择性,或对trp亚家族的其他成员缺乏足够的评价。


技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足,本发明的目的是提供解痉剂夫洛丙酮作为trpv3抑制剂的应用。本发明构建了表达trpv3通道蛋白的细胞系,通过化学激活trpv3,使trpv3通道蛋白处于功能增强状态,进而使用化合物作用于表达trpv3通道蛋白的细胞,通过对作用后的细胞trpv3通道功能的检测,筛选出trpv3的阻断剂,进而提供了一种通过选择性抑制trpv3来缓解皮肤炎症的夫洛丙酮。

2、为了实现上述目的,本发明的技术方案为:

3、本发明的第一个方面,提供了夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备trpv3离子通道抑制剂中的应用;

4、所述夫洛丙酮的结构式如式ⅰ所示;

5、

6、优选的,所述夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物以trpv3作为靶点,通过作用于trpv3 s2螺旋上的e501或/和i505,抑制trpv3离子通道的活性。

7、优选的,所述trpv3离子通道抑制剂包括药物、实验试剂。

8、优选的,所述实验试剂供基础研究使用。

9、本发明的第二个方面,提供了夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备trpv3离子通道相关疾病药物中的应用。

10、优选的,所述夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物已trpv3离子通道作为靶点,通过选择性抑制trpv3离子通道的活性,预防和降低/减少因trpv3活性增强而引起的组织病理性改变。

11、优选的,所述trpv3离子通道相关疾病包括皮肤炎症、损伤,或uvb照射引起的trpv3活性增强,造成的组织病理性改变。

12、本发明的第三个方面,提供了一种抑制trpv3离子通道的药物,所述药物中活性成分为夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

13、进一步的,所述药物还包含一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料。所用辅料可为固态或液态。固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸及栓剂。粉剂及片剂可包含约0.1%至约99.9%的活性成分。适当的固体辅料可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或者乳糖。片剂、粉剂、药丸及胶囊为适于口服用的固态剂型。液态形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液,或添加甜味剂及造影剂的口服溶液。此外,还可制成注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。

14、本发明的第四个方面,提供了夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备治疗或预防特异性皮炎的药中的应用。

15、本发明的有益效果为:

16、温度敏感的ca2+渗透性trpv3离子通道在皮肤角质形成细胞中强烈表达,其功能获得突变与皮肤病变的病理学有关。在此,本发明构建了表达trpv3通道蛋白的细胞系,通过化学激活trpv3使trpv3通道蛋白处于功能增强状态,进而使用化合物作用于表达trpv3通道蛋白的细胞,通过对作用后的细胞trpv3通道功能的检测,筛选出trpv3的阻断剂,进而提供了一种通过选择性抑制trpv3来缓解皮肤炎症的解痉剂夫洛丙酮。

17、在全细胞膜片钳记录中,夫洛丙酮以浓度依赖的方式选择性抑制宏观trpv3电流,ic50值为17.8±3.5μm。在单通道水平上,夫洛丙酮抑制trpv3通道开放概率,而不会改变其单位电导。在由皮肤增敏剂dnfb诱导的皮肤炎症的体内小鼠模型中,夫洛丙酮还减轻背部皮肤损伤和耳朵皮肤肿胀。进一步的分子对接与定点突变相结合揭示了通道s2螺旋中的两个残基e501和i505对于夫洛丙酮介导的trpv3的抑制是关键的。本发明还公开了夫洛丙酮与trpv3通道蛋白相互作用的分子机制,夫洛丙酮作为trpv3通道的选择性抑制剂,不仅为理解trpv3渠道药理学提供了一个有价值的分子工具,而且在抑制皮肤炎症(如相关联的皮炎和瘙痒症)方面具有重新利用的潜力。



技术特征:

1.夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备trpv3离子通道抑制剂中的应用;

2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述trpv3离子通道抑制剂包括药物、实验试剂。

3.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述实验试剂供基础研究使用。

4.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物以trpv3作为靶点,通过作用于trpv3s2螺旋上的e501或/和i505,抑制trpv3离子通道的活性。

5.夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备trpv3离子通道相关疾病药物中的应用;

6.如权利要求5所述的应用,其特征在于,所述trpv3离子通道相关疾病包括皮肤炎症、损伤、或uvb照射引起的trpv3活性增强,造成的组织病理性改变。

7.一种抑制trpv3离子通道的药物,其特征在于,所述药物中活性成分为夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物;

8.如权利要求7所述的药物,其特征在于,所用辅料可为固态或液态;

9.根据权利要求8所述的药物,其特征在于:固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸及栓剂;

10.夫洛丙酮及其立体异构体、其在药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备治疗或预防特异性皮炎的药中的应用。


技术总结
本发明公开了夫洛丙酮在制备TRPV3离子通道抑制剂的应用,属于生物领域。夫洛丙酮可以TRPV3作为靶点,通过作用于TRPV3S2螺旋上的E501或/和I505,抑制TRPV3离子通道的活性。夫洛丙酮作为TRPV3通道的选择性抑制剂,不仅为理解TRPV3渠道药理学提供了一个有价值的分子工具,而且在抑制皮肤炎症(如相关联的皮炎和瘙痒症)方面具有重新利用的潜力。

技术研发人员:王克威,徐以梅,张从晓,孙冰
受保护的技术使用者:盖普思药业(重庆)有限公司
技术研发日:
技术公布日:2025/1/16
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1