一种金属核黄素纳米材料及跨上皮角膜交联制剂

本发明属于眼部用药，具体涉及一种金属核黄素纳米材料及跨上皮角膜交联制剂。

背景技术：

1、致盲性圆锥角膜是一种常见的角膜退行性非炎症性疾病，以角膜基质进行性变薄，呈圆锥形凸起为特征，表现为近视、不规则散光、瘢痕、结节、轴性曲率异常等，可导致视物模糊、重影、眩光和其他视觉问题，具有持续恶化和不可逆的特点。

2、核黄素（riboflavin，rf）联合紫外线（ultraviolet a, uva）的角膜交联（cornealcross-linking，cxl）是目前国际公认的从病理角度阻止和延缓圆锥角膜进展的主要治疗方法，可以改善圆锥角膜的生物力学和基质结构的不稳定性。目前为止，角膜交联已应用于多种角膜疾病的治疗，如圆锥角膜、感染性角膜炎、角膜溃疡及大泡性角膜病变等，通过延缓甚至阻止圆锥角膜进展避免角膜移植手术的需要，缓解临床角膜供体紧张的难题。

3、迄今，圆锥角膜的治疗主要采用经典角膜交联方案（standard corneal cross-linking，scxl），即dresden方案，需要先机械刮除亲脂的角膜上皮层才能实现亲水核黄素在亲水基质层内的有效渗透。虽然治疗效果比较稳定，但是角膜上皮的去除会造成术后长期疼痛、视力恢复慢等常见问题，还会引起角膜感染、水肿、疤痕、角膜穿孔甚至失明等多种严重并发症。此外，经典方案不适用于中央厚度低于400 μm的角膜患者，导致大多数中晚期患者常因角膜过薄而无法满足手术纳入标准。为此，保留上皮层的角膜交联方案（即跨上皮角膜交联，transepithelial cornealcross-linking，t-cxl）应运而生。它可以避免去上皮角膜交联方案引起的诸多问题，具有术后感染风险小、并发症少、纳入标准广和患者舒适度高等优点，已成为当前的研究热点。但目前临床上的跨上皮角膜交联疗效还存在争议，术后30-50 %的患者出现病情进展，主要原因是交联过程中基质层内的核黄素含量不足。因此，如何在保留完整角膜上皮的前提下提高基质层内的核黄素含量，使足够量的核黄素进入基质层，获得与经典方案相媲美的角膜交联效果，是国际研究热点和亟待解决的重要难题。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种金属核黄素纳米材料及跨上皮角膜交联制剂。

2、本发明所采取的技术方案如下：一种金属核黄素纳米材料，其为在核黄素磷酸钠上的-hpo4-基团上配位修饰金属离子得到的。

3、作为进一步优选，其制备方法包括以下步骤：在核黄素磷酸钠溶液中加入金属离子，反应得到金属核黄素纳米材料。

4、作为进一步优选，所述核黄素磷酸钠溶液的溶剂为甲醇和/或乙醇，反应后形成沉淀，取沉淀后清洗，即得到金属核黄素纳米材料。

5、作为进一步优选，反应时间为4-24 h。

6、一种跨上皮角膜交联制剂，其包括如上所述的金属核黄素纳米材料。

7、作为进一步优选，制剂中核黄素磷酸的浓度为2-6 mg/ml。

8、本发明的有益效果如下：本发明针对核黄素磷酸分子（rfp）的亲水性和负电荷特性，结合角膜上皮的亲脂性和基质层亲水性等结构特点，选用金属离子（mn+）对提高rfp分子亲水性能的-hpo4-基团进行配位“改造/修饰”，创新性地设计并构建金属核黄素（nrfpm）纳米材料，该nrfpm纳米材料的亲脂性因mn+与提高rfp分子亲水性能的-hpo4-基团进行配位而大大提高，进而提高了产物nrfpm纳米材料的跨上皮递送能力，使得所得产物的跨上皮角膜交联效果大大提高，可与临床的去上皮角膜交联效果相当，为跨上皮角膜交联提供一类新试剂，具有重要的临床应用前景。

技术特征：

1.一种金属核黄素纳米材料，其特征在于：其为在核黄素磷酸钠上的-hpo4-基团上配位修饰金属离子得到的。

2.根据权利要求1所述的金属核黄素纳米材料，其特征在于：其制备方法包括以下步骤：在核黄素磷酸钠溶液中加入金属离子，反应得到金属核黄素纳米材料。

3.根据权利要求2所述的金属核黄素纳米材料，其特征在于：所述核黄素磷酸钠溶液的溶剂为甲醇和/或乙醇，反应后形成沉淀，取沉淀后清洗，即得到金属核黄素纳米材料。

4.根据权利要求2所述的金属核黄素纳米材料，其特征在于：反应时间为4-24 h。

5.一种跨上皮角膜交联制剂，其特征在于：其包括如权利要求1-4任一项所述的金属核黄素纳米材料。

6.根据权利要求5所述的跨上皮角膜交联制剂，其特征在于：制剂中核黄素磷酸的浓度为2-6 mg/ml。

技术总结
本发明属于眼部用药技术领域，具体设计一种金属核黄素纳米材料及跨上皮角膜交联制剂。所述金属核黄素（nRfpM）纳米材料为在核黄素磷酸钠上的‑HPO<subgt;4</subgt;‑基团上配位修饰金属离子得到的。本发明提供的nRfpM纳米材料的亲脂性因M<supgt;n+</supgt;与提高Rfp分子亲水性能的‑HPO<subgt;4</subgt;‑基团进行配位而大大提高，进而提高了产物nRfpM纳米材料的跨上皮递送能力，使得所得产物的跨上皮角膜交联效果大大提高，可与临床的去上皮角膜交联效果相当，为跨上皮角膜交联提供一类新试剂，具有重要的临床应用前景。

技术研发人员：黄锦海,杨梅,陈婷婷,黄小敏,周行涛
受保护的技术使用者：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15