用于治疗急性或慢性疼痛的药物组合物的制作方法

本发明涉及包括帕马考昔(polmacoxib)和曲马多(tramadol)的组合物，并且更特别地，涉及用于治疗急性或慢性疼痛的药物组合物，其含有用作非甾体抗炎剂的帕马考昔和作为基于阿片类(opioid)镇痛剂的曲马多，其显示出优异的稳定性和在低含量时的优异效果。

背景技术：

1、疼痛定义为与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验，或以这种损伤来描述。它还可能是指通过由伤害感受器和神经纤维组成的神经通路刺激与大脑皮层和边缘系统区域接触的区域而引起的疼痛感和感觉损伤的感觉。可以说是在身体内部或外部传递异常的警告响应，作为保护身体的防御手段。由于疼痛本身不是疾病，因此消除疼痛并不能治愈引起疼痛的疾病。

2、疼痛主要分为由躯体或内脏组织的损伤或发炎引起的知觉疼痛，以及神经损伤后发生的神经性疼痛。知觉疼痛可以包括皮肤痛、内脏痛、躯体痛、知觉神经痛、神经根相关痛、躯体相关痛等，并且神经性疼痛可以包括由于周围或中枢神经系统功能障碍引起的疼痛。如果疼痛持续很长时间或刺激过强，则可能会干扰日常生活并引起焦虑和恐惧。因此，患有慢性疼痛的人经常患有抑郁症，所以在治疗中应考虑这些特点。

3、已知有许多药物可用于治疗疼痛。其中，阿片类(opioid)用作镇痛剂。吗啡(morphine)衍生物是减轻人类疼痛的治疗剂，其镇痛作用是通过吗啡受体(优选μ-阿片类受体(μ-opioid receptor))的作用来实现的。曲马多是通过口服给药显示出良好效果的广泛使用的吗啡衍生物之一。曲马多是一种通过增强阿片类受体的激活和神经元中单胺突触的浓度来发挥作用的镇痛剂。具有化学名称2-(二甲氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的曲马多具有下式i的结构。

4、[式i]

5、

6、曲马多通过附着到引起疼痛的μ-受体来抑制疼痛的疼痛抑制机理类似于某些麻醉镇痛剂。因此，长时间使用或注射曲马多可能导致药物依赖性。另外，作为曲马多副作用的常见症状，可能出现便秘、失眠和焦虑症状。另外，可能会出现其他副作用，诸如头晕、嗜睡、恶心等。因此，美国fda已将曲马多列为麻醉性镇痛剂，考虑到呼吸困难的风险，建议不要对12岁以下的儿童和哺乳期妇女开药。由于这个缺点，在治疗疼痛中用作镇痛剂的阿片类药物并不总是可以高剂量或重复使用。

7、结果，为了减少引起这些副作用的阿片类的量，通常通过将阿片类与非阿片类镇痛剂的药物组合来提供。在这些组合中，已经报道了对组合了非甾体抗炎剂(nsaid)和曲马多的药物组合物的兴趣(欧洲专利公开no.0546676)。

8、美国专利no.6,558,701描述了为了治疗中度至重度疼痛，国际卫生组织提出了阿片类镇痛剂和非甾体镇痛剂的组合，以表现出有效的疼痛缓解效果并减少所需的镇痛剂的给药量。作为增加cox-2选择性抑制剂的镇痛作用的替代，韩国专利no.10-0444195提到了cox-2选择性抑制剂和阿片类共同给药的协同作用。根据专利文献，对于相同的疼痛，与单独使用两种药物的情况相比，cox-2抑制剂和阿片类组合的情况下，镇痛活性提高，并剂量减少。因此，期望可以减少由每种药物引起的副作用的类型和程度。

9、与曲马多待组合的nsaid之一是帕马考昔，目前它可以以acelex胶囊的名称商购获得，并且具有下式2表示的结构。

10、[式2]

11、

12、用于本发明药物组合物中的活性成分帕马考昔的化合物名称是5-(4-(氨基磺酰基)-苯基)-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2h)-呋喃酮。它是cox-2的选择性抑制剂，并且与常规nsaid相比，具有降低的胃肠道毒性。已知其在炎性疾病、炎症相关疾病、疼痛、实体癌、血管生成相关疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫和惊厥、中风或癫痫中有效(韩国专利10-0495389)。

13、目前，对乙酰氨基酚(acetaminophen)和塞来昔布(celecoxib)已经开发为与曲马多结合。即使在少量的活性成分的情况下，上述帕马考昔也示出具有效果最大和副作用最小的优点。

14、cox(环氧合酶)负责产生前列腺素(prostaglandin)。已鉴定出两种异构体(isoform)，即cox-1和cox-2。已经证明cox-2是由促炎性刺激诱导的，并且是一种酶异构体型，其被认为在疼痛、炎症和发热的前列腺素类(prostanoid)调节剂的合成中起主要作用。

15、本发明旨在将具有这些作用的cox-2抑制剂帕马考昔和曲马多的组合应用于急性和慢性疼痛的治疗。

16、本申请的重点在于药物组合物，在该药物组合物中帕马考昔和曲马多的组合可以在重度至中度疼痛，特别是与炎症相关的疼痛中获得额外的效果。

技术实现思路

1、技术问题

2、发明人已经注意到相比于现有产品，帕马考昔和曲马多的组合具有对疼痛的协同作用和优越的稳定性，并且因此旨在将两种不同的活性成分配制成单一剂型，以进一步提高服用每种药物的便利性。

3、解决问题的方案

4、本发明提供了包括帕马考昔和曲马多的用于治疗急性和慢性疼痛的药物组合物。

5、根据一种实施方式，疼痛可以是神经性疼痛，包括糖尿病性神经病、癌症疼痛、骨关节炎、中度疼痛、类风湿性关节炎、脊椎炎或坐骨神经痛。

6、根据一种实施方式，该组合物可以是具有双层结构的双层片剂的形式，其中，帕马考昔和曲马多被分离在各自层中。

7、根据一种实施方式，该组合物还可以包括包衣基料。

8、根据一种实施方式，该组合物可以是含有曲马多内芯和帕马考昔外芯的芯片制剂的形式，或者是含有在曲马多内层上的帕马考昔外包衣层的双重释放微包衣(drm)的形式。

9、根据一种实施方式，帕马考昔与曲马多的比例可以是1:1至500的重量比。

10、另外，帕马考昔与曲马多的比例可以是1:1至300的重量比。

11、另外，帕马考昔与曲马多的比例可以是2:1至300的重量比。

12、根据一种实施方式，该组合物还可以包括药学上可接受的载体。

13、在下面的详细描述中包括了本发明的其他特定实施方式。

14、发明效果

15、在本发明中，帕马考昔和曲马多被配制成含有快速释放的帕马考昔和缓释的曲马多的单一剂型，其是一种组合，被设计成通过使剂型中每种药物之间的相互作用最小化而允许在每天仅一个或两个剂量的情况下每种药物的作用可以互补地和可持续地发挥。

16、根据本发明的多层片剂适合于批量生产，这是由于其具有优异的颗粒流动性，具有适用于促进片剂包装、运输和处理的硬度，并且在制造过程中很少发生片剂的顶裂(capping)或腰裂(lamination)。

技术特征：

1.一种用于治疗急性或慢性疼痛的药物组合物，所述药物组合物包括重量比为1:30至1:150的帕马考昔和曲马多。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述帕马考昔和曲马多的重量比为1:75。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述帕马考昔和曲马多的重量比为1:150。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述急性或慢性疼痛是神经性疼痛、糖尿病性神经病、癌症疼痛、骨关节炎、中度疼痛、类风湿性关节炎、脊椎炎或坐骨神经痛。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为具有双层结构的双层片剂的形式，其中所述帕马考昔和所述曲马多处于两个分开的层中。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为含有曲马多内芯和帕马考昔外芯的芯片或含有在曲马多内层上的帕马考昔外包衣层的双重释放微包衣(drm)的形式。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂或粉末的形式。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，曲马多处于缓释制剂中。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，曲马多为盐酸曲马多的形式。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括30mg至300mg盐酸曲马多。

11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括75mg或150mg盐酸曲马多。

12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括1mg至5mg帕马考昔。

13.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括1mg或2mg帕马考昔。

14.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述帕马考昔处于快速释放制剂中。

15.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含包衣基料，所述包衣基料包括聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸衍生物、聚丙烯酸衍生物、欧巴代或羟丙基甲基纤维素(hpmc)。

技术总结
本发明涉及用于治疗急性或慢性疼痛的药物组合物。本发明涉及一种用于治疗急性或慢性疼痛的药物组合物，所述药物组合物包括重量比为1:30至1:150的帕马考昔和曲马多。本发明涉及药物组合物和药物或镇痛剂，它们均含有帕马考昔和曲马多两种活性成分，并且，更特别地，涉及该活性成分在用于治疗由炎症和多种因素引起的中度急性和慢性疼痛的药物或镇痛剂中的作用和用途。

技术研发人员：曹在平,朴现珍,曹重明
受保护的技术使用者：晶体基因技术株式会社
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16