一种大环内酯化合物清除衰老细胞增强抗肿瘤药物疗效的应用的制作方法

本发明涉及一种大环内酯化合物清除衰老细胞增强化疗药物抗肿瘤疗效的应用，属于药物新用途。

背景技术：

1、式（ⅰ）所示的大环内酯化合物，分子式为c28h38n2o6，英文名为conglebatin（本申请简称为fw)。式（ⅰ）

2、1979年报道，fw是由链霉菌streptomyces conglobatus atcc 31005产生的化合物，它无抗真菌、抗细菌、抗原虫、抗肿瘤活性，是一个低毒性药物，按小鼠1g/kg给药，未发现毒性作用[ j antibiotics, 1979, 32 (9):874-877.]。近年报道该化合物具有抑制热休克90蛋白功能的抗肿瘤作用[mol cancer,13(2014)150.]，但未见本专利所述应用的文献报道。

3、恶性肿瘤严重威胁着人类的健康和生命的全身性疾病，肿瘤复发与远处转移是致死的主要原因。放、化疗是肿瘤患者最常用的治疗手段，国际最新研究发现，放、化疗等常规的肿瘤治疗均可诱导肿瘤细胞形成衰老细胞（senescent cells，snc），snc通过衰老相关的分泌表型（sasp）向其微环境分泌炎性细胞因子、生长因子等，塑造促进肿瘤复发、转移微环境，并通过激活衰老细胞的抗凋亡途径（scaps）对放、化疗产生抵抗，因此衰老细胞是构成了肿瘤耐药、复发、转移的根源。2022年1月国际顶级刊物cancer discovery的封面综述，将细胞衰老被纳入新的癌症特征（cancer discovery, 2022;12(1):31-46），清除衰老细胞（senolytic effect）成为提高肿瘤治疗效果的新策略（j natl cancer inst ,2021; 113(10): djab064），衰老细胞清除剂（senolytic）与放、化疗联合可清除衰老细胞，抑制衰老细胞的促肿瘤增殖、转移作用，提高放、化疗的治疗效果。

4、本发明首次发现，fw具有清除衰老细胞的作用，fw是新的衰老细胞清除剂（senolytic），可以清除吉西他滨等化疗药诱导产生的、对化疗药耐药的衰老细胞，有效去除肿瘤复发、转移的根源，可望在一定程度上解决肿瘤常规治疗尚无法满足的肿瘤耐药、复发、转移等临床需求。

5、以化疗药吉西他滨（gemcitabine，gem）体外诱导的人胰腺癌细胞衰老，制备衰老的细胞模型，该模型可见衰老细胞的β半乳糖苷酶（sa-β-gal）染色呈阳性。fw可以浓度依赖性地降低sa-β-gal染色阳性的衰老细胞的数量，下调衰老细胞的衰老标志物p16ink4a、p21cip1 / waf1等的水平，并可通过诱导衰老细胞凋亡，清除衰老细胞。fw还抑制衰老细胞的sasp，有效降低衰老细胞分泌的il-6、il-13等因子水平，进而抑制衰老细胞的促进肿瘤生长、转移的作用。基于衰老细胞的生物学特征和fw的上述作用，fw与吉西他滨等化疗药合用，通过清除衰老细胞、抑制衰老细胞的促增殖、促转移作用，增强抗肿瘤药物的作用。

6、根据衰老细胞清除剂的特点，美国国立癌症研究院在2020年8月的专题研讨会上提出“one-two punch”的癌症组合拳治疗理念，即对癌症患者首先应用放射或化疗药物等常规疗法作为第一拳（first punch）打击，旨在大量杀伤快增殖肿瘤细胞的同时，诱导产生大量衰老肿瘤细胞，接着给予衰老细胞清除剂的第二拳（second punch）打击，针对性清除由放化疗产生的、对放化疗药无效、并可成为肿瘤复发、转移根源的衰老细胞，增强化疗药的治疗效果（j natl cancer inst ,2021; 113(10): djab064）。

技术实现思路

1、本发明公开的大环内酯化合物fw在清除衰老细胞，增强抗肿瘤药物疗效方面的应用，该化合物对化疗药物诱导的衰老细胞具有清除作用，可抑制衰老细胞的衰老相关分泌表型（sasp），进而抑制衰老细胞的促癌细胞生长、转移的作用，与化疗药物联合应用具有增强疗效的作用。以该化合物效剂量与有效剂量的抗肿瘤药物联合具有协同抗肿瘤作用。

2、将具有清除衰老细胞的有效剂量的fw与有效剂量的抗肿瘤药物联合应用，制备成药学上可接受的复方制剂，可用于提高化疗药对肿瘤的治疗效果。

3、式（ⅰ）所示的大环内酯化合物，具有清除衰老细胞、增强化疗药物抗肿瘤疗效的用途。式（ⅰ） 有效剂量范围是5mg/kg~200mg/kg。

技术特征：

1.式（ⅰ）所示的大环内酯化合物，清除衰老细胞，增强抗肿瘤药物疗效的用途。

2.权利要求1所述的用途，其特征在于，通过诱导衰老细胞凋亡，清除化疗药物诱导的衰老细胞。

3.权利要求1所述的用途，其特征在于，通过抑制衰老细胞的衰老相关的分泌表型，抑制衰老肿瘤产生的促肿瘤增殖、转移等不良影响，增强抗肿瘤药物疗效。

4.权利要求1所述的用途，其特征在于，有效剂量范围是5mg/kg~200mg/kg。

5.一种复方抗肿瘤制剂，包括有效剂量的权利要求1所述的大环内酯化合物，以及有效剂量的抗肿瘤药物。

技术总结
本发明涉及一种大环内酯化合物在清除衰老细胞增强抗肿瘤药物疗效的应用，该化合物对化疗药物诱导的衰老细胞具有清除作用，可抑制衰老细胞的衰老相关分泌表型（SASP），进而抑制衰老细胞的促癌细胞生长、转移的作用，与化疗药物联合应用具有增强疗效的作用。以效剂量的该化合物与有效剂量的抗肿瘤药物联合或者与有效剂量的抗肿瘤药物混合制备成药学上可接受的复方制剂，在肿瘤治疗方面的应用。

技术研发人员：请求不公布姓名
受保护的技术使用者：福州首创生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15