本发明属于生物医药,具体涉及一种自组装纳米药物、其制备方法及应用。
背景技术:
1、目前恶性肿瘤已经严重的威胁到了人们的生命与健康,给社会、家庭和个人均带来极大的经济负担和身心痛苦。在2021年2月4日,世界卫生组织(who)下属的国际癌症研究机构在世界影响因子最高的学术期刊ca:acancer journal for clinicians杂志发布了2020年的全球癌症最新数据。报告中表明2020年全球有1929万例新发癌症病例和996万例死亡病例。其中中国癌症死亡人数位居全球第一,占癌症死亡总人数30%。目前我国恶性肿瘤治疗水平低,导致国内恶性肿瘤发病率和死亡率一直居高不下,给社会带来了非常沉重的负担。
2、放射治疗是目前肿瘤治疗采取的主要手段之一,近60%的肿瘤病人接受放疗。它依赖于x射线,通过辐射引起癌细胞核中的dna损伤和细胞凋亡来触发肿瘤消融,是临床广谱抗肿瘤治疗方法。此外,辐射还能激活水分子产生活性氧(ros),包括·oh、·h、h2o+、h3o+和·o2,激活mapks和p53信号通路,诱导细胞凋亡。虽然目前放射治疗得到了迅猛的发展,已经成为治疗大部分恶性肿瘤的标准选择,然而放射治疗在临床上治疗不同类型的肿瘤时,依然面临着两个不可超越的挑战。其一是因为病人体内的软组织对类似于放疗射线(低传能线密度的射线)吸收较低,因此临床上通常增加放疗剂量(病人最大耐受剂量)才能够杀死肿瘤细胞,而这会对肿瘤周围的正常组织造成损伤;其二是因为肿瘤组织微环境属于乏氧环境,肿瘤细胞会对离子辐射产生抗性,导致放疗失效。
3、但是目前为止,临床上所使用的肿瘤治疗方法具有毒副作用大、肿瘤细胞会产生放疗抵抗、给药剂量大、治疗效果不理想等缺点。因此,如何减少放疗抵抗和副作用、增强放疗效果、提高靶向性仍是亟待解决的重大难题。
技术实现思路
1、本发明的目的是克服现有肿瘤治疗方法中肿瘤细胞存在放疗抵抗、靶向性差、治疗效果不佳的缺陷。
2、为了达到上述目的,本发明提供了一种自组装纳米药物,所述自组装纳米药物至少包含阿托伐醌、新吲哚菁绿、阿霉素三种活性药物成分,按质量比计,所述阿托伐醌:新吲哚菁绿:阿霉素=(10~200):(5~200):(1~100)。
3、较佳地,所述自组装纳米药物的粒径为50nm~100nm。
4、较佳地,在近红外光波光为700nm~900nm下,所述自组装纳米药物具有吸收度。
5、较佳地,所述阿托伐醌、新吲哚菁绿、阿霉素自组装为阿托伐醌-新吲哚菁绿-阿霉素复合物,阿托伐醌和新吲哚菁绿通过π-π堆积和疏水作用力形成非共价结构,所述阿霉素通过氢键与所述阿托伐醌结合。
6、本发明还提供了一种自组装纳米药物的制备方法,包含以下步骤:
7、步骤s1,将阿托伐醌、新吲哚菁绿、阿霉素分别溶于dmso中形成含有若干个非共价键的阿托伐醌母液、新吲哚菁绿母液、阿霉素母液;
8、步骤s2,将步骤s1中的所述阿托伐醌母液、新吲哚菁绿母液、阿霉素母液混合,各个非共价键发生结合反应,搅拌均匀后加入蒸馏水进一步促进结合反应,结合反应结束离心得到反应产物;其中,按体积比计,所述阿托伐醌母液、新吲哚菁绿母液、阿霉素母液=(10~200):(5~200):(1~100);
9、步骤s3,将步骤s2中得到的反应产物进行清洗,冻干,旋转蒸发,得到自组装纳米药物。
10、较佳地,所述阿托伐醌母液、新吲哚菁绿母液、阿霉素母液的浓度为10mg/ml~15mg/ml。
11、本发明还提供了一种如上任意一项所述的自组装纳米药物在制备抗肿瘤靶向纳米药物中的应用。
12、较佳地,所述自组装纳米药物与近红外光、x射线联合使用,用于制备肿瘤治疗增敏剂。
13、较佳地,所述自组装纳米药物为注射制剂。
14、较佳地,所述肿瘤为浅表实体肿瘤。
15、本发明的有益效果:
16、(1)本发明的阿托伐醌与新吲哚菁绿发生π-π堆积和疏水作用力,结合更加紧密,二者形成稳定的非共价结构,阿霉素通过氢键等化学作用力与其结合,三者形成稳定的自组装纳米药物,所述自组装纳米药物具有较好的稳定性、水溶性、生物相容性、较强的近红外吸收和良好的可降解性;阿托伐醌可以靶向肿瘤细胞的线粒体,改善肿瘤微环境的乏氧状态,新吲哚菁绿可以起到光热增敏效果,适当升温可以使肿瘤部位的血管扩张,提高乏氧肿瘤细胞对放射性的敏感性,阿霉素可以起到化疗增敏效果,因此将三者进行自组装起到协同作用,在近红外光和x射线同时照射处理下,通过改善乏氧和增加局部温度,从而达到放疗增敏下的协同杀伤肿瘤的效果,自组装得到具有集化疗增敏、光热增敏以及改善乏氧环境于一体的增强放疗敏感性的纳米药物,从而靶向肿瘤,达到高效治疗的效果。
17、(2)本发明的自组装纳米药物与放射疗法联合治疗时,所需要的放疗剂量较低,避免了对肿瘤细胞周围的正常细胞造成损伤。
18、(3)本发明的自组装纳米药物在发挥疗效前具有较佳的稳定性,在发挥疗效后,其形态发生显著变化,解体成无规则形态,同时光热性能也逐步丧失,说明发挥疗效之后自组装纳米药物发生一定程度上的降解,可以降低药物毒性。
19、(4)本发明通过非共价自组装方式制备纳米药物,相较于通过共价方式与药物结合,方法简便,有机步骤较少,产率较高,可携带药物量多。
1.一种自组装纳米药物,其特征在于,所述自组装纳米药物至少包含阿托伐醌、新吲哚菁绿、阿霉素三种活性药物成分,按质量比计,所述阿托伐醌:新吲哚菁绿:阿霉素=(10~200):(5~200):(1~100)。
2.如权利要求1所述的自组装纳米药物,其特征在于,所述自组装纳米药物的粒径为50nm~100nm。
3.如权利要求1所述的自组装纳米药物,其特征在于,在近红外光波光为700nm~900nm下,所述自组装纳米药物具有吸收度。
4.如权利要求1所述的自组装纳米药物,其特征在于,所述阿托伐醌、新吲哚菁绿、阿霉素自组装为阿托伐醌-新吲哚菁绿-阿霉素复合物,所述阿托伐醌和新吲哚菁绿通过π-π堆积和疏水作用力形成非共价结构,所述阿霉素通过氢键与所述阿托伐醌结合。
5.一种自组装纳米药物的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述阿托伐醌母液、新吲哚菁绿母液、阿霉素母液的浓度为10mg/ml~15mg/ml。
7.一种根据权利要求1~4中任意一项所述自组装纳米药物在制备抗肿瘤靶向纳米药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于,所述自组装纳米药物与近红外光、x射线联合使用,用于制备肿瘤治疗增敏剂。
9.如权利要求7所述的应用,其特征在于,所述自组装纳米药物为注射制剂。
10.如权利要求7所述的应用,其特征在于,所述肿瘤为浅表实体肿瘤。