212Pb-EB-PSMA-617在前列腺癌中的用途的制作方法

本申请属于药物，具体地，涉及212pb-eb-psma-617在前列腺癌中的用途。

背景技术：

1、前列腺癌是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果，也是男性最常见的恶性肿瘤。

2、前列腺特异性膜抗原(psma)是一种细胞表面糖蛋白，在正常前列腺组织中表达，也在超过80％的前列腺癌患者中高度表达。研究表明psma的表达水平与疾病的分期和疾病进展的风险密切相关。以psma为靶点进行的放射性配体疗法已有近10年的历史。最早使用的是小分子药物131i-mip-1059，60.7％接受治疗的男性前列腺特异抗原(psa)值下降>50％，在骨痛男性中，84.6％表示疼痛完全或中度减轻。随着螯合剂在放射性药物的应用，越来越多的金属元素如177lu，225ac，64cu标记的药物被不断开发提出。其中针对转移性去势抵抗前列腺癌的治疗产品177lu-psma-617已于2022年以商品名pluvicto在美国上市，这是放射治疗药物首次被批准用于此适应症的治疗，具有里程碑意义。这项批准基于一项关键的ⅲ期临床试验，以标准治疗为对照组，pluvicto+标准治疗组的中位总生存期为15.3个月(对照组为11.3个月)，pluvicto将患者的死亡风险降低了38％，rpfs(放射影像学无进展生存期)更是达到了8.7个月。临床医生给予该产品极高的评价，表示：“pluvicto的获批是前列腺癌精准治疗发展的一大进步。”

3、除了psma-617外，其他小分子配体也在被广泛研究，以期达到更好的治疗效果，这包括psma-i&t，psma-r2，bispsma，psma-ttm等新的分子结构，以及对psma-617进行结构修饰。18年提出了用伊文氏蓝(eb)修饰的psma-617。eb是一种荧光染料，在白光下呈蓝色，在荧光显微镜绿色激发光下呈鲜红色。如果成药，eb可以通过与血浆白蛋白结合，从而提升药物分子在体内滞留的时间，提升药物在体内的摄取。177lu-eb-psma-617保留了与血清白蛋白的结合以及肿瘤细胞的高内化率。临床前实验表明，与psma-617相比，金属标记的eb-psma-617表现出更长的血液半衰期，从而延长了与psma结合的时间窗。单剂量1.85mbq的177lu-eb-psma-617足以根除小鼠体内已形成的pmsa+肿瘤。

4、相较于仅发射β粒子的177lu而言，能发射α粒子的核素也在被广泛关注。α辐射在组织中的短射程(<0.1毫米)，仅对应于几个细胞直径，可以选择性地杀死癌细胞并减少对周围健康细胞的副作用。同时，α的高能量粒子(可达数mev)及其高线性能量转移(>100kev/μm)可通过dna双链断裂导致有效的细胞杀伤，这在很大程度上与细胞周期和氧合状态无关。因此靶向α标记的psma配体的疗法(tat)是一种很有前途的mcrpc治疗方法，但是只有少数α核素的半衰期在几小时到几天之间，适合常规临床使用。212pb可通过双功能螯合剂dota或者p-scn-bn-tcmc与其他配体链接。现有的临床前数据，使用212pb标记的psma靶向小分子配体治疗前列腺癌有良好的前景。

5、但是，目前尚未有报道212pb-eb-psma-617可以用于psma阳性的前列腺癌的治疗。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供212pb-eb-psma-617在psma阳性的前列腺癌中的应用。本申请中pc3-pip荷瘤鼠静脉注射给予不同剂量的212pb-eb-psma-617后，通过游标卡尺测量肿瘤大小，根据肿瘤体积绘制肿瘤生长曲线，考察不同剂量212pb-eb-psma-617对pc3-pip荷瘤鼠的抗肿瘤药效。

2、具体来说，本申请涉及如下方面：

3、1.212pb-eb-psma-617在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。

4、2.根据项1所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的单剂量为0.001mci-5mci/每kg受试者体重/次。

5、3.根据项2所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的单剂量为0.001mci-100mci/受试者/次。

6、4、根据项1-3中任一项所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的单剂量体积为1ml-30ml/受试者/次，212pb-eb-psma-617的施用浓度为1-30mci/ml。

7、5、根据项1-4中任一项所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的施用频次为每3-16周一次。

8、6、根据项1-5中任一项所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的单剂提供的总剂量为0.001mci-1.2ci/受试者。

9、7、根据项1-6中任一项所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的单剂提供的总体积为1ml-300ml/受试者。

10、8、根据项1-7中任一项所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的施用方式为静脉注射。

11、9、根据项1-8中任一项所述的用途，其中，所述前列腺癌是psma阳性的前列腺癌。

12、10、一种用于治疗前列腺癌的药物组合物，其包括212pb-eb-psma-617。

13、在本申请中，eb-psma-617可实现212pb标记，标记后经radio-itlc检测质控合格，放射性化学纯度(以下简称rcp)为99.68％；212pb-eb-psma-617在2～8℃条件下放置2h后rcp为98.93％，体外稳定性符合试验要求。试验期间，低剂量、中剂量和高剂量组均具有抑制肿瘤增殖的作用，其中高剂量组同剂量177lu-psma-617对比组相比，具有更好的抗肿瘤药效。

1.212pb-eb-psma-617在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的单剂量为0.001mci-5mci/每kg受试者体重/次。

3.根据权利要求2所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的单剂量为0.001mci-100mci/受试者/次。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的单剂量体积为1ml-30ml/受试者/次，212pb-eb-psma-617的施用浓度为1-30mci/ml。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的施用频次为每3-16周一次。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的单剂提供的总剂量为0.001mci-1.2ci/受试者。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的单剂提供的总体积为1ml-300ml/受试者。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中212pb-eb-psma-617的施用方式为静脉注射。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中，所述前列腺癌是psma阳性的前列腺癌。

10.一种用于治疗前列腺癌的药物组合物，其包括212pb-eb-psma-617。