四氢孕酮在制备抗流感病毒药物中的应用

本发明属于生物医药，涉及四氢孕酮的药用新用途，具体涉及四氢孕酮在制备抗流感病毒药物中的应用。

背景技术：

1、流感病毒是引起人类急性呼吸道感染的一类重要病原体，造成季节性流感和流感大爆发。目前，抗病毒的策略主要为疫苗接种和抗病毒药物治疗两个方面。尽管疫苗接种是预防流感感染的主要预防方法，但疫苗研发周期长、耗资大，保护范围和时效性均受到病毒高变异特性的限制，因此流感病毒抑制剂是治疗流感的关键手段。

2、目前全球有三类抗流感药物，主要包括m2离子通道阻滞剂(金刚烷胺和金刚乙胺)、神经氨酸酶(na)抑制剂(奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦)，以及rna依赖性rna聚合酶(rdrp)抑制剂(法匹拉韦和巴洛沙韦)。然而，几乎所有流行的流感病毒株都表现出对m2抑制剂产生耐药性。此外，na和rdrp抑制剂耐药性的增加也限制了药物的功效，以上表明，用于流感病毒感染预防和治疗的药物十分有限。因此，迫切需要开发针对流感病毒保守序列的新型流感病毒抑制剂。

3、病毒核蛋白(np)是流感病毒生命周期许多阶段的关键蛋白质。np蛋白可以与病毒rna结合形成病毒核糖核蛋白复合物(vrnp)。np蛋白在细胞质和细胞核之间的易位在病毒的复制与转录中发挥重要作用，np蛋白具有多种生物功能参与vrnp的核输入和核输出以及病毒粒子的组装。因此序列较为保守且具有多重功能的np蛋白意味着其被认为是抗流感药物的一个有价值的靶点。

4、目前已有的np抑制剂主要是抑制np的相对单一生物功能，例如kao,r.y.等报道了核苷类似物nucleozin通过诱导np的异常聚集，抑制其核输入功能，进而干扰病毒的复制(kao,r.y.；yang,d.；lau,l.s.；tsui,w.h.；hu,l.；dai,j.；chan,m.p.；chan,c.m.；wang,p.；zheng,b.j.；et al.identification of influenza anucleoprotein as anantiviral target.nat biotechnol 2010,28,600-605)；np蛋白抑制剂萘普生靶向np蛋白的y148残基，拮抗由宿主输出蛋白crm1介导的np核输出发挥抗甲型流感病毒活性(zheng,w.n.；fan,w.h.；zhang,s.；jiao,p.t.；shang,y.l.；cui,l.；mahesutihan,m.；li,j.；wang,d.y.；gao,g.f.；et al.naproxen exhibits broad anti-influenza virus activity inmice by impeding viral nucleoprotein nuclear export.cell rep 2019,27)。这些抑制剂不能有效地减少病毒的耐药性。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种四氢孕酮的药用新用途，具体提供四氢孕酮在制备抗流感病毒药物中的应用。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供四氢孕酮在制备抗流感病毒药物中的应用。

4、本发明所涉及的四氢孕酮是一种获得fda批准上市的治疗产后抑郁的药物，且是一种天然产物，其安全性和临床适用性更容易重新用于其他适应症的治疗。其化学结构式如下，

5、

6、本发明创造性地发现四氢孕酮对流感病毒感染具有明显的抑制活性，其通过多种作用模式靶向np来阻止流感病毒复制，首先延迟了np以vrnp形式进入核；其次，阻止np以新合成的vrnp形式核输出；最后诱导np蛋白的高阶寡聚化，干扰新crnp和vrnp的形成，因此其能够有效减少病毒的耐药性。

7、本发明对四氢孕酮的药物功能重新定位，进一步扩展了适应症，并减少了药代动力学研究和毒性研究所花费的时间和成本，大大缩短药物研发周期，降低研发成本，与其它抗流感药物相比能够更快地用于流感治疗方案中，为临床提供了潜在的治疗思路和借鉴依据。

8、优选地，所述流感病毒包括甲型流感病毒和/或乙型流感病毒。

9、在上述应用中，所述药物延迟流感病毒核糖核蛋白复合物的核输入和核输出。

10、在上述应用中，所述药物诱导流感病毒核蛋白的高阶寡聚化。

11、第二方面，本发明提供四氢孕酮在制备流感病毒核蛋白靶向制剂中的应用。

12、根据本发明的研究结果，四氢孕酮具有靶向流感病毒核蛋白的功效，因此，该结果表明四氢孕酮可以作为一种制剂，用于离体水平的科学研究，例如用于流感病毒生命周期的理论研究等。

13、第三方面，本发明提供四氢孕酮在制备甲型流感病毒抑制剂或乙型流感病毒抑制剂中的应用。

14、根据本发明的研究结果，四氢孕酮具有抑制甲型流感病毒复制或乙型流感病毒复制的功效，因此，该结果表明四氢孕酮可以作为一种制剂，用于离体水平的科学研究，例如用于甲型流感病毒或乙型流感病毒生命周期的理论研究等。

15、优选地，所述药物中还含有药学上可接受的辅料。

16、优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

17、优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如喷雾剂、吸入剂、片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂等。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

18、优选地，所述药物中还含有其他抗流感病毒药物。

19、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

20、本发明创造性地发现四氢孕酮对流感病毒感染具有明显的抑制活性，其通过多种作用模式靶向np来阻止流感病毒复制，首先延迟了np以vrnp形式进入核；其次，阻止np以新合成的vrnp形式核输出；最后诱导np蛋白的高阶寡聚化，干扰新crnp和vrnp的形成，因此其能够有效减少病毒的耐药性。本发明对四氢孕酮的药物功能重新定位，进一步扩展了适应症，并减少了药代动力学研究和毒性研究所花费的时间和成本，大大缩短药物研发周期，降低研发成本，与其它抗流感药物相比能够更快地用于流感治疗方案中，为临床提供了潜在的治疗思路和借鉴依据。

技术特征：

1.四氢孕酮在制备抗流感病毒药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述流感病毒包括甲型流感病毒和/或乙型流感病毒。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物延迟流感病毒核糖核蛋白复合物的核输入和核输出。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物诱导流感病毒核蛋白的高阶寡聚化。

5.四氢孕酮在制备流感病毒核蛋白靶向制剂中的应用。

6.四氢孕酮在制备甲型流感病毒抑制剂或乙型流感病毒抑制剂中的应用。

7.根据权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物中还含有药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

9.根据权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型。

10.根据权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物中还含有其他抗流感病毒药物。

技术总结
本发明涉及四氢孕酮在制备抗流感病毒药物中的应用。本发明创造性地发现四氢孕酮对流感病毒感染具有明显的抑制活性，其通过多种作用模式靶向NP来阻止流感病毒复制，能够有效减少病毒的耐药性。本发明对四氢孕酮的药物功能重新定位，进一步扩展了适应症，并减少了药代动力学研究和毒性研究所花费的时间和成本，大大降低研发成本，与其它抗流感药物相比能够更快地用于流感治疗方案中，为临床提供了潜在的治疗思路和借鉴依据。

技术研发人员：杜瑞坤,崔清华,荣立军,董梅月,王岩岩
受保护的技术使用者：山东中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16