SHP2变构抑制剂的抗感染作用及其应用

本申请属于医药和生物。具体而言，本申请涉及shp2变构抑制剂(例如化合物shp099及其衍生物)在感染性疾病(如细菌感染)中的抗感染作用、机制、实施方法和用途。

背景技术：

1、感染是临床常见的疾病，可导致机体局部和全身的感染性表现，甚至导致感染性休克、内毒素性休克以及多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunctionsyndrome，mods)等严重后果。重度感染导致的休克或者多器官功能衰竭，死亡率高达50-80％。常见的临床细菌感染，如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌感染等均可以导致机体局部和全身的炎症反应，引起不同程度的感染性疾病。对于细菌感染的患者，医生一般采用抗生素治疗，但是抗生素的滥用也增加了多药耐药菌感染的风险。

2、天然免疫系统是机体抵抗入侵病原体的第一道防线。当病原体入侵宿主时，天然免疫细胞，如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等吞噬细胞可以吞噬和清除病原体，维持细胞稳态，并促进特异性的促炎和抗炎过程【ostrowski，p.等，dev cell.2016；38:135-146；doherty，g.j.等，annu rev biochem.2009；78:857-902】。病原体的内吞作用已成为抗菌信号转导过程中的一个关键控制步骤。哺乳动物细胞内吞作用通过多种机制发生，包括网格蛋白依赖性内吞作用、微胞吞作用、吞噬作用和小泡依赖性内吞作用。

3、病原体被吞噬到细胞内后，被运送至溶酶体，在溶酶体酶的酸性环境中被水解酶降解【moretti，j.等，curr opin immunol.2014；26:100-110】。病原体的部分降解产物由巨噬细胞、树突状细胞(dc)等抗原提呈细胞提呈给组织相容性复合体(mhc)分子，随后被t细胞表面的受体识别，进而激活cd4+和cd8+的t细胞启动适应性免疫【cao，x等，nat revimmunol.2016；16:35-50】。同时，巨噬细胞等天然免疫细胞表面的toll样受体、rig-i样受体、nod样受体等模式识别受体(prr)识别病原体的病原相关分子模式(pamp)，激活下游多条信号通路，促进炎性细胞因子的产生和释放【liu，j.等，immunity.2016；45:15-30】。炎性细胞因子可以招募和激活天然免疫细胞和淋巴细胞，进一步促进对病原体的吞噬和清除【flannagan，r.s.等，annu rev pathol.2012；7:61-98】。

4、如果机体不能够及时有效地清除病原体，则可能会导致病原体过度增殖，进而导致机体的细胞因子风暴，这是导致多器官衰竭易感性增加和死亡率升高的主要潜在因素【zhao,q.等，adv.sci.2023；10：e2205097】。在某些疾病(如晚期脓毒症患者)免疫抑制阶段，由于细菌清除障碍，患者难以清除入侵的病原体，使他们容易发生危及生命的医院感染【hoffman，d.immunity.2021；54:2712-2723】。这表明，吞噬细胞的激活和细菌的高效和及时的清除可能在对抗脓毒症中起着关键作用。探索巨噬细胞内吞作用的调控机制可能为治疗细菌感染和脓毒症提供新的治疗靶点。此外，病原体不及时清除还会导致机体产生慢性炎症(如结核病、慢性肝炎、慢性肾炎以及慢性胃肠道疾病)，引起机体免疫系统功能的紊乱，并且长期的慢性炎症可以引起继发的多种临床疾病【cook，d.n.等，nat immunol.2004，5:975-979】。研究发现，多种自身免疫病、过敏性疾病、动脉粥样硬化、甚至包括多种肿瘤均与慢性炎症密切相关，其发病机制涉及tlr的信号传导异常【cook，d.n.等，natimmunol.2004，5:975-979】。

5、shp2是非受体酪氨酸磷酸酶的成员。shp2普遍表达，不仅在正常细胞发育过程中调控细胞表面激酶活性，而且在与细胞存活和增殖相关的信号通路中发挥重要作用。目前shp2已成为抗肿瘤领域中的崭新靶点。shp2抑制剂shp099是由诺华研发出的一种肿瘤抑制剂，该化合物能结合到2个sh2结构域和ptp结构域三者之间(称为“隧道”位点)而抑制shp2活性。在shp099的基础上，各药物开发团队陆续研发出了诸如tno155、shp389、shp394、rmc-4550、iacs-15414、rmc-4630、iacs-15509等衍生物，并证明了它们的shp2变构抑制活性和/或抗肿瘤活性。

6、然而，关于shp2抑制剂(例如shp099及其衍生物)在天然免疫，尤其是细胞内吞等感染性疾病防治方面的研究目前仍没有报道。

7、综上所述，本领域迫切需要开发出一种可有效促进细胞吞噬和清除致感染病原体(例如细菌)的免疫学活性物质。

技术实现思路

1、本文中提供了shp2变构抑制剂(例如shp099或其衍生物或其药学上可接受的盐)在抗感染中的新用途。

2、在本文的一些方面中，提供了shp2变构抑制剂(例如shp099、其衍生物或其药学上可接受的盐)在制备用于预防和/或治疗对象的感染性疾病(例如细菌感染)及其相关病症和/或征状的产品中的用途。

3、在本文的一些方面中，还提供了一种抗感染药物组合物，其包含：

4、(a)治疗或预防有效量的shp2变构抑制剂(例如shp099、其衍生物或其药学上可接受的盐)；

5、(b)药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂；

6、(c)可任选地，一种或多种预防或治疗感染性疾病及其相关病症和/或征状的其它活性物质。

7、在一些实施方式中，在给予本申请的shp2变构抑制剂之前、同时或之后，给予具有预防或治疗感染相关疾病和/或征状活性的其它活性物质。

8、在本文的一些方面中，还提供了一种预防或治疗感染性疾病及其相关病症和/或征状的方法，所述方法包括：给予需要预防或治疗的对象有效量的shp2变构抑制剂。

9、本领域的技术人员可对前述的技术方案和技术特征进行任意组合而不脱离本申请的发明构思和保护范围。本申请的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

技术特征：

1.shp2变构抑制剂在制备用于预防和/或治疗对象的感染性疾病及其相关病症和/或征状的产品中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其中，感染由病原体、化学物质、物理因素或其组合引起，例如所述感染由选自下组的一种或多种病原体引起：细菌、真菌、支原体、衣原体和寄生虫；和/或

3.如权利要求1所述的用途，其中，所述感染相关病症和/或症状为选自下组中的一种或多种：感染后炎症因子的过量产生；内毒素性休克或死亡；感染引起的器官炎性损伤；感染引起的多器官功能衰竭；

4.如权利要求2所述的用途，其中，所述病原体选自下组中的一种或多种：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌、芽孢杆菌、嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、肉毒杆菌、炭疽芽孢杆菌、肠杆菌、奈瑟氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌、念珠菌或其组合。

5.如权利要求1所述的用途，其中，所述shp2变构抑制剂选自：

6.如权利要求5所述的用途，其中，所述药学上可接受的盐选自：无机酸盐或有机酸盐，例如：

7.如权利要求1所述的用途，其中，所述产品为药物组合物，其含有有效量的shp2变构抑制剂(例如shp099、其衍生物或其药学上可接受的盐)，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和/或

8.如权利要求1所述的应用，其中，所述产品还包括一种或多种预防或治疗感染性疾病及其相关病症和/或征状的其它活性物质，例如临床常用抗生素(例如β-内酰胺类(青霉素类和头孢菌素类)、氨基糖甙类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、抗真菌抗生素、抗结核类抗生素)。

9.一种药物组合物，其包含：

10.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述其它活性物质选自：临床常用抗生素(例如β-内酰胺类(青霉素类和头孢菌素类)、氨基糖甙类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、抗真菌抗生素、抗结核类抗生素)。

技术总结
本申请涉及了SHP2变构抑制剂的抗感染作用及其应用，具体涉及SHP2变构抑制剂(例如结构如式I所示的化合物SHP099或其衍生物)或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗对象的感染性疾病及其相关病症和/或征状的产品中的用途。本申请还涉及包含SHP2变构抑制剂(例如SHP099或其衍生物)或其药学上可接受的盐的药物组合物，采用SHP2变构抑制剂或其药学上可接受的盐来预防或治疗感染性疾病及其相关病症和/或征状的方法。

技术研发人员：李天亮,殷书磊,韩超峰,胡涵,李楠
受保护的技术使用者：中国人民解放军海军军医大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16