靶向ABCG2联合免疫治疗的药物在制备肺癌治疗药物中的应用

本发明涉及临床医学领域，具体公开了将靶向abcg2(非布司他或ko143)联合免疫治疗(抗pd-l1或抗pd-1)的药物在制备肺癌治疗药物中的应用，属于老药新用范畴。

背景技术：

1、肺癌治疗后的复发，抗药性产生，以及癌转移是肺癌治疗的难点，也是最不可控的原因。这与癌细胞的异质性、可塑性、干性、免疫逃逸等特性直接相关。

2、目前，免疫治疗(如抗pd-l1靶向治疗)是被认为最有前途的治疗方法之一。然而，临床上肺癌患者对免疫治疗的应答率仅有约30％，这是肺癌难以治愈的重要原因之一。至今，人们对于肺癌细胞产生免疫耐受的机制并不十分清楚。

3、免疫检查点蛋白pd-l1的高表达是导致肺癌细胞产生免疫逃逸的重要机制。然而，肿瘤细胞中pd-l1高表达的机制还不完全清楚。abcg2(三磷酸腺苷结合转运蛋白g超家族成员2)表达在细胞膜上的药泵蛋白，是抗药性蛋白(multipledrug resistant,mdr)成员之一，也是一种细胞干性相关蛋白。一般认为，abcg2可将抗癌药物从细胞内泵出细胞外，使得肿瘤细胞产生抗药性，或耐药性。abcg2的高表达往往发现在耐药肿瘤细胞中。而目前尚不明晰靶向abcg2的药物是否对肿瘤细胞具有抑制作用。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种靶向abcg2联合免疫治疗的药物在制备肺癌治疗药物中的应用。非布司他(febuxostat)是一种abcg2抑制剂，临床上治疗痛风的常用药物，目前并没有用于癌症治疗，也没有非布司他使用导致癌症加重的报道。免疫检查点的免疫治疗(如抗pd-l1，抗pd1)是目前临床上常用的抗癌方案之一。将非布司他(靶向abcg2)联合免疫治疗属于老药新用范畴，并不牵涉全新研发药物涉及的药理毒性等试验问题。

2、为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、1、靶向abcg2联合免疫治疗的药物在制备肺癌治疗药物中的应用。

4、本发明优选的，所述靶向abcg2的药物为非布司他或ko143。

5、本发明优选的，所述免疫治疗的药物为pd-l1或pd-1抑制剂。

6、本发明优选的，所述靶向abcg2的药物可以抑制abcg2表达，同时通过抑制去泛素化酶usp22表达，抑制pd-l1的去泛素化，促进pd-l1的泛素化降解，从而降低pd-l1的表达，与免疫治疗的药物获得协同治疗的效果。

7、本发明优选的，所述靶向abcg2联合免疫治疗的药物可以增强t细胞对肺癌细胞的杀伤力。

8、本发明优选的，所述肺癌的组织检测呈pd-l1和abcg2表达阳性。

9、本发明优选的，所述药物用于肺癌治疗的方案为：

10、a)非布司他(febuxostat)用量为20～80mg/次/日，连续两天；

11、b)第三天实施免疫治疗，以常规临床用量注射抗pd1或抗pd-l1抗体，同时使用相同剂量非布司他；

12、c)而后再持续使用相同剂量非布司他三天，一个疗程结束；

13、d)21天后，监测患者病情，肿瘤增长、萎缩状态，可根据情况调整治疗方案。

14、本发明的有益效果在于：

15、本发明研究表明，abcg2的另一项功能是稳定pd-l1，参与调控肺癌细胞的免疫逃逸。

16、1)肺癌细胞中敲低abcg2会明显降低pd-l1的表达，增加对t细胞杀伤的易感性(图1)。这说明，abcg2介导了宿主细胞的免疫逃逸；

17、2)abcg2可以与pd-l1发生相互作用，通过招募去泛素化酶usp22，促进pd-l1的去泛素化，抑制pd-l1的泛素化讲解，稳定pd-l1(图2)。这说明，abcg2能够稳定pd-l1，促进免疫逃逸；

18、3)用abcg2抑制剂ko143，或非布司他(febuxostat)处理肺癌细胞，可以抑制abcg2，同时降低pd-l1的表达，并且增加对t细胞杀伤的易感性(图3-4)。这说明，抑制abcg2可以增强t细胞对肺癌细胞的杀伤；

19、4)在小鼠肺转移模型中，用abcg2抑制剂ko143，或非布司他(febuxostat)靶向abcg2联合免疫治疗(抗体pd-l1或抗pd-1)，可以获得协同治疗的疗效(图3-4)。这说明，靶向abcg2联合靶向pd-l1治疗可以极大提高免疫治疗的效果；

20、5)在非小细胞肺癌(nsclc)中abcg2表达普遍增高，且与pd-l1(cd274)的表达成正相关，与cd8的表达成负相关(图5)。这说明，靶向abcg2联合免疫治疗在肺癌治疗中有较广泛的应用基础。

21、总之，我们的研究表明，靶向abcg2(如非布司他或ko143)联合免疫治疗(抗pd-l1，或抗pd-1抗体治疗)，可以极大提高在肺癌患者的免疫治疗疗效，提高临床肺癌患者的有效应答率和生存率。

技术特征：

1.靶向abcg2联合免疫治疗的药物在制备肺癌治疗药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述靶向abcg2的药物为非布司他或ko143。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫治疗的药物为pd-l1或pd-1抑制剂。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述靶向abcg2的药物可以抑制abcg2表达，同时通过抑制去泛素化酶usp22表达，抑制pd-l1的去泛素化，促进pd-l1的泛素化降解，从而降低pd-l1的表达，与免疫治疗的药物获得协同治疗的效果。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述靶向abcg2联合免疫治疗的药物可以增强t细胞对肺癌细胞的杀伤力。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺癌的组织检测呈pd-l1和abcg2表达阳性。

7.根据权利要求2～3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物用于肺癌治疗的方案为：

技术总结
本发明公开了靶向ABCG2联合免疫治疗的药物在制备肺癌治疗药物中的应用，属于临床医学领域，所述免疫治疗为使用PD‑L1或PD‑1抑制剂，靶向ABCG2的药物(非布司他或Ko143)可以抑制ABCG2表达，同时通过抑制去泛素化酶USP22表达，抑制PD‑L1的去泛素化，促进PD‑L1的泛素化降解，从而降低PD‑L1的表达，与免疫治疗的药物获得协同治疗的效果，增强T细胞对肺癌细胞的杀伤力，提高在肺癌患者的免疫治疗疗效，提高临床肺癌患者的有效应答率和生存率。

技术研发人员：邓炯
受保护的技术使用者：滨州医学院附属医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15