一种二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用

本发明属于化工，具体涉及一种二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用。

背景技术：

1、工业大麻为桑科大麻属植物，具有重要的药用价值，其萜类次生代谢产物——大麻素具有多种生物活性。四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol，thc）和大麻二酚（cannabidiol，cbd）是大麻素中含量较高的成分。虽然四氢大麻酚可用于治疗癌症引起的呕吐，但因其具有成瘾性，在许多国家禁止使用。与四氢大麻酚不同，大麻二酚无精神成瘾性，且具有抗惊厥、镇静催眠、抗焦虑、抗精神病、抗炎及神经保护作用，成为医药领域极具应用前景的天然活性成分。

2、现有研究表明，大麻二酚在含有乙醇的人工胃液中可产生四氢大麻酚（张煦然,范德凯, 孙武兴,等. cbd及水溶性cbd在人工胃液,肠液中稳定性研究绿色科技, 2020,8:5）。另有研究表明，大麻二酚在酸性条件下可转化为四氢大麻酚（michal p. dybowski,andrzej l. dawidowicz, rafal typek, michal rombel. conversion of cannabidiol(cbd) to δ9-tetrahydrocannabinol (δ9-thc) during protein precipitationsprior to plasma samples analysis by chromatography – troubles with reliablecbd quantitation when acidic precipitation agents are applied. talanta, 2020,220: 121390）。因此，杜绝四氢大麻酚形成的可能性，是保障其使用安全性的关键，且可极大地拓展其应用场景。二氢大麻二酚作为大麻二酚的衍生物，不存在于大麻提取物中，并且不能在体内或者通过其他的合成手段转化为四氢大麻二酚，具有比大麻二酚更加良好的安全性。

3、因此，基于大麻二酚的结构，设计合成二氢大麻二酚衍生物，可作为获得兼具良好稳定性及活性化合物的重要途径，对于制备新型的药物具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用。研究发现，本发明的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯及其包埋体系具有较好的神经细胞保护作用和降血糖作用。

2、本发明的第一方面，提供了一种二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

3、（1）制备二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯：

4、a：将大麻二酚、有机溶剂a、催化体系混合，得到二氢大麻二酚；

5、b：将所述的二氢大麻二酚、有机溶剂b、4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯和碱性试剂混合，得到二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯；

6、（2）制备包埋体系：

7、将所述的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯溶解于有机溶剂c，得到油溶液，所述的油溶液与纤维素纳米晶悬浮液混合，剪切，得到二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系。

8、进一步地，所述的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的结构如式i所示：

9、。

10、进一步地，所述的有机溶剂a选自二氯甲烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、氯仿、丙二醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二甲苯中的一种或多种，特别是二氯甲烷。

11、进一步地，所述的催化体系为催化剂和/或氢气。

12、进一步地，所述的催化剂为金属催化剂和/或碳负载物。

13、进一步地，所述的氢气的压力为1-5 mpa，具体如1、2、3、4、5 mpa，特别是2 mpa。

14、进一步地，所述的金属催化剂选自铂（pt）、钯（pd）、铑（rh）、钼（mo）、锡（sn）、铀（ur）中的一种或多种，特别是钯。

15、进一步地，所述的碳负载物选自活性炭（c）、碳纳米管、活性炭纤维、石墨烯、炭黑中的一种或多种，特别是活性炭。

16、在本发明的一些实施例中，所述的催化体系为10%钯/碳催化剂。

17、进一步地，所述的大麻二酚和催化体系的质量比为10-30:1，具体如10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1。

18、在本发明的一些实施例中，所述的大麻二酚和催化体系的质量比为20:1。

19、进一步地，所述的步骤a中，反应时间为4-12 h，特别是6 h。

20、进一步地，所述的有机溶剂b选自二氯甲烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、氯仿、丙二醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二甲苯中的一种或多种，特别是二氯甲烷。

21、进一步地，所述的二氢大麻二酚和4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的摩尔比为1:2-4，具体如1:2、1:3、1:4。

22、在本发明的一些实施例中，所述的二氢大麻二酚和4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的摩尔比为1:3。

23、进一步地，所述的碱性试剂选自三乙胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二异丙胺、n-乙基甲胺、二正丁胺、二异丁胺、二仲丁胺、二叔丁胺、二戊胺、二正辛胺、二烯丙胺、二环己基胺、二苯胺中的一种或多种，特别是三乙胺。

24、进一步地，所述的二氢大麻二酚和碱性试剂的摩尔比为1:2-4，具体如1:2、1:3、1:4。

25、在本发明的一些实施例中，所述的二氢大麻二酚和碱性试剂的摩尔比为1:3。

26、进一步地，所述的步骤b中，反应时间为6-24 h，特别是12 h。

27、进一步地，所述的步骤b中，反应在室温下进行。

28、进一步地，所述的有机溶剂c选自二氯甲烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、氯仿、丙二醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二甲苯中的一种或多种，特别是丙二醇。

29、进一步地，所述的油溶液的质量浓度为0.1-5%，具体如0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5%，特别是2%。

30、进一步地，所述的纤维素纳米晶悬浮液的质量浓度为0.01-2%，具体如0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2%，特别是0.2%。

31、进一步地，所述的油溶液与纤维素纳米晶悬浮液的体积比为1:0.1-5，具体如1:0.1、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5，特别是1:1。

32、进一步地，所述的剪切的方法选自超声剪切、机械剪切、激光剪切、热剪切、水刀剪切中的一种或多种，特别是超声剪切。

33、进一步地，所述的超声剪切的参数为：超声功率为100-1000 w（具体如100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000 w），超声时间为1-10 min（具体如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 min）。

34、在本发明的一些实施例中，所述的超声剪切的参数为：超声功率为400w，超声时间为5min。

35、在本发明的一些实施例中，所述的步骤（1）具体包括：将大麻二酚、二氯甲烷和10%pd/c混合，氮气置换3次，氢气置换3次，在2 mpa氢气下反应6小时，过滤，旋蒸浓缩，柱层析分离纯化，得到二氢大麻二酚；将所述的二氢大麻二酚、4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯、三乙胺和二氯甲烷混合，室温反应12小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得到二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯。

36、在本发明的一些实施例中，所述的步骤（2）具体包括：将二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯溶解于丙二醇中，得到二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的油溶液；将所述的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的油溶液与纤维素纳米晶悬浮液进行超声剪切，得到二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系。

37、本发明的第二方面，提供了一种如第一方面所述的制备方法制备的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系。

38、本发明的第三方面，提供了一种如第一方面所述的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的制备方法。

39、本发明的第四方面，提供了一种如第三方面所述的制备方法制备的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯。

40、本发明的第五方面，提供了一种如第二方面所述的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系在制备降血糖药物中的应用。

41、本发明的第六方面，提供了一种如第二方面所述的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系在制备神经细胞保护药物中的应用。

42、本发明的第七方面，提供了一种如第四方面所述的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯在制备降血糖药物中的应用。

43、本发明的第八方面，提供了一种如第四方面所述的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯在制备神经细胞保护药物中的应用。

44、本发明的第九方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含如第四方面所述的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯，或其在药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或如第二方面所述的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯的包埋体系。

45、进一步地，所述的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

46、进一步地，所述的药学上可接受的辅料包括赋形剂、稀释剂、填充剂等。

47、进一步地，所述的药物组合物的剂型为粉剂或颗粒剂。

48、本发明具有如下有益效果：

49、（1）本发明的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯及其包埋体系具有良好稳定性，对神经细胞损伤具有保护作用，对胰岛素抵抗具有缓解作用，可用于制备神经细胞保护药物和降血糖药物，在医药生产中具有实际应用价值。

50、（2）本发明的二氢大麻二酚二二氧哌嗪甲酸酯及其包埋体系的制备方法操作简单，原料低廉，反应温和、耗能低、产率高。