一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法与流程

本发明涉及制药，具体而言，涉及一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法。

背景技术：

1、地夸磷索钠是一种二核苷酸衍生物，作用于结膜上皮细胞和杯状细胞膜上的p2y2受体，促进结膜上皮细胞水液的分泌和杯状细胞粘蛋白的分泌。在一项双盲临床试验中，地夸磷索钠对角膜和结膜损伤的疗效分别与玻璃酸钠相似以及优于玻璃酸钠。在52周的开放标签临床试验中，地夸磷索钠是有效和安全的。

2、目前，市场上的地夸磷索钠制剂只有滴眼液，地夸磷索钠滴眼液适用于经诊断为伴随泪液异常的角结膜上皮损伤的干眼患者。眼用制剂为多剂量包装，多次重复使用。

3、然而，地夸磷索钠滴眼液在制备过程中若与金属离子接触导致含量大幅度降低，影响产品质量和安全性；且地夸磷索钠滴眼液的稳定性不佳，这对甲磺酸酚妥拉明注射液的使用和推广造成了很大的影响。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法，其合成方法操作简单、工艺稳定可靠，能够有效提高地夸磷索钠滴眼液产品质量、安全性和稳定性，使得其疗效更佳，从而促进其推广和使用。

2、本发明的实施例通过以下技术方案实现：

3、一种地夸磷索钠滴眼液，包括如下重量百分比的组分：地夸磷索钠1-5％、渗透压调节剂0.4-0.8％、缓冲剂0.1-0.5％、防腐剂0.005-0.01％、ph调节剂0.001％-0.008％，余量为注射用水；其中，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾；所述缓冲剂为磷酸氢二钠十二水合物；所述防腐剂为苯扎氯铵；所述ph调节剂为盐酸和/或氢氧化钠；所述地夸磷索钠滴眼液的ph值为7.45-7.65。

4、优选地，所述渗透压调节剂中，氯化钠、氯化钾的质量比为2.5-3。

5、优选地，包括如下重量百分比的组分：地夸磷索钠3％、渗透压调节剂0.56％、缓冲剂0.2％、防腐剂0.0075％、ph调节剂0.001％-0.005％，余量为注射用水。

6、一种上述地夸磷索钠滴眼液的制备方法，包括如下步骤：

7、(1)预清洗：生产配液前用edta-2na溶液(浓度0.1％-1％)对配液灌封系统管道进行清洗；

8、(2)配液：称取处方量的地夸磷索钠、渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂，将其溶解在注射用水中，最后用ph调节剂调节药液ph值至7.45～7.65，并向配置好的药液中通入氮气；

9、(3)除菌过滤：混合后的溶液经除菌级滤芯(如0.22微米的ptfe滤芯)过滤后灌装，同时通入氮气。

10、地夸磷索钠滴眼液若与金属离子接触导致含量大幅度降低，因此本发明预先经过浓度为0.1％至1％的edta-2na溶液冲洗配液过滤灌封系统，即在配制之前对配液管网进行金属离子络合，降低系统金属离子，可以保证整个系统金属离子大幅度降低，确保含量稳定，不会降解有关物质。同时用edta-2na溶液络合配液管网系统的铁、镉、钒等金属离子后，再将辅料和主药按氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠十二水合物、苯扎氯铵、地夸磷索钠的顺序加入配制，加料顺序更合理，药液稳定性更高。

11、优选地，步骤(2)包括如下步骤：

12、2.1.向配液罐中加入注射用水总量80-90％的注射用水(75℃以上)，再加入处方量的渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂，搅拌5-15min；

13、2.2.待物料完全溶解后，加入处方量的地夸磷索钠，再搅拌5-15min，充分溶解完全，同时通入氮气；

14、2.3.将药液温度降低至室温，测定药液ph值，并采用ph调节剂调节ph值至7.45～7.65，同时通入氮气；

15、2.4.最后加入剩余的注射用水，继续搅拌15-30min，并向配置好的药液中持续通入氮气。

16、本发明在制备时，先加入渗透压调节剂、缓冲剂，这样先调节水中的渗透压，并为后续加入地夸磷索钠提前做准备，适当调节体系的酸碱度，提高药物体系的稳定性和溶解度，从而增强地夸磷索钠加入后在水中的稳定性和溶解度；最后再测定药液ph值，根据情况适当加入ph调节剂调节体系ph值至7.45～7.65，从而保证最终的ph值在一个很窄且相对稳定的范围内，即再次微调体系酸碱度，通过前期的反应溶解之后，进一步提升并稳固地夸磷索钠在体系中的稳定性和溶解度，提高地夸磷索钠滴眼液产品的疗效。

17、除此之外，本发明在配药阶段就向配置好的药液中通入氮气，能够在配制过程中除去液体中的氧，即保持药液中的无氧状态，进一步使得药液的稳定性更高。

18、本发明实施例的技术方案至少具有如下优点和有益效果：

19、1.本发明预先经过浓度为0.1％至1％的edta-2na溶液冲洗配液过滤灌封系统，即在配制之前对配液管网进行金属离子络合，降低系统金属离子，可以保证整个系统金属离子大幅度降低，确保含量稳定，不会降解有关物质，提高产品质量。同时用edta-2na溶液络合配液管网系统的铁、镉、钒等金属离子后，再将辅料和主药按氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠十二水合物、苯扎氯铵、地夸磷索钠的顺序加入配制，加料顺序更合理，药液稳定性更高。

20、2.本发明在制备时，先加入渗透压调节剂、缓冲剂，这样先调节水中的渗透压，并为后续加入地夸磷索钠提前做准备，适当调节体系的酸碱度，提高药物体系的稳定性和溶解度，从而增强地夸磷索钠加入后在水中的稳定性和溶解度；最后再测定药液ph值，根据情况适当加入ph调节剂调节体系ph值至7.45～7.65，从而保证最终的ph值在一个很窄且相对稳定的范围内，即再次微调体系酸碱度，通过前期的反应溶解之后，进一步提升并稳固地夸磷索钠在体系中的稳定性和溶解度，提高地夸磷索钠滴眼液产品的疗效。

21、3.本发明在配药阶段就向配置好的药液中通入氮气，能够在配制过程中除去液体中的氧，即保持药液中的无氧状态，进一步使得药液的稳定性更高。

技术特征：

1.一种地夸磷索钠滴眼液，其特征在于，包括：地夸磷索钠、渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂、ph调节剂和注射用水；所述地夸磷索钠滴眼液的ph值为7.45-7.65。

2.根据权利要求2所述的地夸磷索钠滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾；所述缓冲剂为磷酸氢二钠十二水合物；所述防腐剂为苯扎氯铵；所述ph调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。

3.根据权利要求2所述的地夸磷索钠滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂中，氯化钠、氯化钾的质量比为2.5-3：1。

4.根据权利要求3所述的地夸磷索钠滴眼液，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：地夸磷索钠1-5％、渗透压调节剂0.4-0.8％、缓冲剂0.1-0.5％、防腐剂0.005-0.01％、ph调节剂0.001％-0.008％，余量为注射用水。

5.根据权利要求4所述的地夸磷索钠滴眼液，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：地夸磷索钠3％、渗透压调节剂0.56％、缓冲剂0.2％、防腐剂0.0075％、ph调节剂0.001％-0.005％，余量为注射用水。

6.一种根据权利要求1-5任一项所述的地夸磷索钠滴眼液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

7.根据权利要求6所述的地夸磷索钠滴眼液的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，edta-2na浓度为0.1％至1％。

8.根据权利要求6所述的地夸磷索钠滴眼液的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括如下步骤：

9.根据权利要求8所述的地夸磷索钠滴眼液的制备方法，其特征在于，步骤(2.1)中加入的注射用水与步骤(2.4)中加入的注射用水的质量比为8-9：1-2。

10.根据权利要求6所述的地夸磷索钠滴眼液的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，除菌级滤芯为0.22微米的ptfe滤芯。

技术总结
本发明提供了一种地夸磷索钠滴眼液，包括如下重量百分比的组分：地夸磷索钠1‑5％、渗透压调节剂0.4‑0.8％、缓冲剂0.1‑0.5％、防腐剂0.005‑0.01％、pH调节剂0.001％‑0.008％，余量为注射用水；其中，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾；所述缓冲剂为磷酸氢二钠十二水合物；所述防腐剂为苯扎氯铵；所述pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠；所述地夸磷索钠滴眼液的pH值为7.45‑7.65，其合成方法操作简单、工艺稳定可靠，能够有效提高地夸磷索钠滴眼液产品质量、安全性和稳定性，使得其疗效更佳，从而促进其推广和使用。

技术研发人员：尹大恒,李开均,黄晓平,黄永利,周国虎
受保护的技术使用者：四川美大康华康药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16