一种茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法与流程

本发明属于药物制剂，涉及茶碱和沙丁胺醇，具体涉及一种茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法。

背景技术：

1、茶碱化学名为2，6-二氧-1，3-二甲基嘌呤，分子式为c7h8n4o2，分子量为180.16g/mol，作为一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，可以降低平滑肌张力，同时对支气管舒张具有一定的作用，能够应用于哮喘疾病和可逆性气道阻塞性疾病。但其代谢不稳定，治疗指数狭窄，临床上经常和糖皮质激素或是沙丁胺醇等联合使用，使其疗效最大化。

2、沙丁胺醇化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基-2-(叔丁氨基)乙醇，分子式为c13h21no3，分子量为239.311g/mol，是一种选择性β2受体激动剂，作用于支气管β2肾上腺受体，能够迅速缓解支气管痉挛，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻至中度哮喘急性症状的首选药物。

3、公开号为ru2203062c2的俄罗斯专利公开了一种含茶碱和沙丁胺醇的双层缓释片剂，该方法先采用湿法制粒后，再压片制备成双层片。上述湿法制粒压片法会影响该产品骨架材料的功能，重现性差；另外，由于缓释片中含有糖类，而沙丁胺醇在高温高湿度的环境下容易和糖类发生美拉德反应而变色，进而会影响药物疗效。此外，该方法的工艺繁琐复杂，生产成本高。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的缺陷和不足，本发明的目的在于，提供一种茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，解决现有技术中茶碱沙丁胺醇双层缓释片的生产效率有待进一步提高的技术问题。

2、为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案予以实现：

3、一种茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，该方法具体包括如下步骤：

4、步骤一，制备沙丁胺醇层混合粉体：

5、步骤1.1，制备沙丁胺醇包埋粉：

6、将沙丁胺醇、山嵛酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮混合；然后将混合物热熔挤出后并粉碎，挤出的物料经冷却、粉碎和过筛后，制得沙丁胺醇包埋粉；

7、步骤1.2，制备沙丁胺醇层混合粉体：

8、粉碎羟丙甲纤维素，制得粒径d10为12.29微米，粒径d50为49.40微米，粒径d90为96.55微米的羟丙甲纤维素粉末，再将羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮加入步骤1.1制得的沙丁胺醇包埋粉中混匀，制得沙丁胺醇预混料；最后将硬脂酸镁加入沙丁胺醇预混料中混合，制得沙丁胺醇层混合粉体。

9、步骤二，制备茶碱层混合粉体：

10、粉碎羟丙甲纤维素，制得粒径d10为12.29微米，粒径d50为49.40微米，粒径d90为96.55微米的羟丙甲纤维素粉末，然后将微晶纤维素、柠檬黄、乳糖和茶碱加入羟丙甲纤维素粉末中混合均匀，制得茶碱层预混料；再将硬脂酸镁至茶碱层预混料中混合，制得茶碱层混合粉体。

11、步骤三、茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备：

12、将步骤一制得的沙丁胺醇层混合粉体进行第一次压制，再加入步骤二制得的茶碱层混合粉体进行第二次压制；压制结束后，制得茶碱沙丁胺醇双层缓释片。

13、本发明还具有如下技术特征：

14、可选地，所述的步骤1.1为：将沙丁胺醇和山嵛酸甘油酯混合，然后将混合物热熔挤出后并粉碎，挤出的物料经冷却、粉碎和过筛后，制得沙丁胺醇包埋粉；该沙丁胺醇包埋粉中，沙丁胺醇和山嵛酸甘油酯的质量比为1：1。

15、可选地，所述的步骤三为：先将步骤二制得的茶碱层混合粉体进行第一次压制，再加入步骤一制得的沙丁胺醇层混合粉体进行第二次压制；压制结束后，制得茶碱沙丁胺醇双层缓释片。

16、具体的，步骤1.1中，沙丁胺醇包埋粉的粒径d90为124～250微米。

17、具体的，步骤1.1中，或沙丁胺醇、山嵛酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1：(0.5～1)：(0.5～1)。

18、具体的，步骤1.1中，热熔挤出的温度为70～90摄氏度，热熔挤出的转速为20～40转每分钟。

19、具体的，步骤1.2中，将硬脂酸镁加入沙丁胺醇预混料中混合5～15分钟；步骤二中，将硬脂酸镁至茶碱层预混料中混合5～15分钟。

20、具体的，步骤三，第一次压制的压制压力为1千牛，压制时间为26毫秒，压制速度为40％。

21、具体的，步骤三，第二次压制的压制压力为10～50千牛，压制时间为290毫秒，压制速度为40％。

22、具体的，所述的羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素k15m和羟丙甲纤维素k4m。

23、本发明与现有技术相比的有益技术效果：

24、(ⅰ)本发明茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，采用全粉末直压方法制备双层片，简化了工艺过程，提高了生产效率，批间差异大幅度减小；通过控制羟丙甲纤维素的粒径，使得产品对压片的压力和硬度的敏感性大幅度下降，降低了工艺难度，进一步提高了生产效率。

25、(ⅱ)本发明茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，利用处方中现有组分山嵛酸甘油酯对沙丁胺醇进行包埋，从物理层面隔绝沙丁胺醇与乳糖的接触采用粉末直接压片法制备茶碱沙丁胺醇双层缓释片，规避了由于美拉德反应导致的久置变色和药效下降的情况，同时还起到了缓释作用。

技术特征：

1.一种茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，其特征在于，该方法具体包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，其特征在于，所述的步骤1.1或为：将沙丁胺醇和山嵛酸甘油酯混合，然后将混合物热熔挤出后并粉碎，挤出的物料经冷却、粉碎和过筛后，制得沙丁胺醇包埋粉；该沙丁胺醇包埋粉中，沙丁胺醇和山嵛酸甘油酯的质量比为1：1。

3.如权利要求1所述的茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，其特征在于，所述的步骤三或为：先将步骤二制得的茶碱层混合粉体进行第一次压制，再加入步骤一制得的沙丁胺醇层混合粉体进行第二次压制；压制结束后，制得茶碱沙丁胺醇双层缓释片。

4.如权利要求1至3任一项所述的茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，其特征在于，步骤1.1中，沙丁胺醇包埋粉的粒径d90为124～250微米。

5.如权利要求1至3任一项所述的茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，其特征在于，步骤1.1中，或沙丁胺醇、山嵛酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1：(0.5～1)：(0.5～1)。

6.如权利要求1至3任一项所述的茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，其特征在于，步骤1.1中，热熔挤出的温度为70～90摄氏度，热熔挤出的转速为20～40转/分钟。

7.如权利要求1至3任一项所述的茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，其特征在于，步骤1.2中，将硬脂酸镁加入沙丁胺醇预混料中混合5～15分钟；步骤二中，将硬脂酸镁至茶碱层预混料中混合5～15分钟。

8.如权利要求1至3任一项所述的茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，其特征在于，步骤三，第一次压制的压制压力为1千牛，压制时间为26毫秒，压制速度为40％。

9.如权利要求1至3任一项所述的茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，其特征在于，步骤三，第二次压制的压制压力为10～50千牛，压制时间为290毫秒，压制速度为40％。

10.如权利要求1至3任一项所述的茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，其特征在于，所述的羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素k15m和羟丙甲纤维素k4m。

技术总结
本发明提供了一种茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，该方法首先制备沙丁胺醇包埋物，然后将沙丁胺醇包埋物粉碎后再与沙丁胺醇层原料混合，得到沙丁胺醇层混合粉体；将茶碱层按处方称取混合均匀得到茶碱层混合粉体；将沙丁胺醇层粉末使用较小压力预压一次后，再填入茶碱层粉末二次压片得到茶碱沙丁胺醇双层片。本发明茶碱沙丁胺醇双层缓释片的制备方法，采用全粉末直压方法制备双层片，简化了工艺过程，提高了生产效率，批间差异大幅度减小；通过控制羟丙甲纤维素的粒径，使得产品对压片的压力和硬度的敏感性大幅度下降，降低了工艺难度，进一步提高了生产效率。

技术研发人员：陈建华,唐星,周军红,陈美红,袁攀澳,琚宇科
受保护的技术使用者：金花企业（集团）股份有限公司西安金花制药厂
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15