一种生物碱类化合物在制备抗结肠炎药物中的应用的制作方法

本发明属于中药有效成分的用途，具体涉及一种吲哚生物碱类化合物在制备抗结肠炎药物中的应用。

背景技术：

1、本部分的陈述仅仅是提供了与本发明相关的背景技术信息，不必然构成在先技术。

2、炎症性肠病(ibd)为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便。本病包括溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病(cd)。溃疡性结肠炎是结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症，疾病通常先累及直肠，逐渐向全结肠蔓延，克罗恩病可累及全消化道，为非连续性全层炎症，最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周。近年来溃疡性结肠炎的发病率越来越高。溃疡性结肠炎的病因和发病机制尚未完全明确，已知肠道黏膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在ibd发病中起重要作用，认为是由多因素相互作用所致，主要包括环境、遗传、感染和免疫因素。目前的临床治疗主要是使用抗炎药物如5-氨基水杨酸制剂及免疫抑制剂如糖皮质激素、硫唑嘌呤等。溃疡性结肠炎往往会反复发作，因此需要长期维持治疗。近年来虽然对溃疡性结肠炎的新疗法进行了很多有益的探索，但是仍然存在难以彻底治愈，没有针对性药物等缺陷。中医药治疗溃疡性结肠炎对患者免疫失调有很强的调节作用，并且具有多环节、多方位、多靶点的特点，同时中药溃疡性结肠炎的副作用较少，具有较高的临床疗效，容易被患者接受。特别是近年来发现狗牙花及其制剂对溃疡性结肠炎具有较好的疗效，但具体作用成分尚未研究清楚。

3、狗牙花(学名：tabernaemontana divaricata(linnaeus)r.brown ex roemer&schultes)是夹竹桃科、狗牙花属植物。现代药理学研究表明狗牙花具有抗炎、抗肿瘤、抗成瘾、抗乙酰胆碱酯酶等生物活性，其叶可药用，有降低血压效能，民间常用于治眼病、疮疥、乳疮、咬伤等症；根可治头痛和骨折等。

4、吲哚生物碱类化合物已被证明可以用于抑菌、抑制lps诱导表达细胞因子等；在专利wo03059343a2中公开了吲哚生物碱可以用于治疗艾滋病；ca3186900a1公开了吲哚生物碱可以用于治疗精神障碍；wo2022125370a8公开吲哚生物碱可以用于改善心力衰竭等症状；但是目前，并没有研究表明吲哚生物碱在结肠炎治疗方面的应用。

技术实现思路

1、为克服上述现有技术的不足，本发明发现了一种生物碱类化合物具有抗结肠炎的活性，本发明提供一种吲哚生物碱类化合物在制备抗结肠炎药物中的应用，其中吲哚生物碱类化合物具体为isovoacangine，中文名为异老刺木精，具有如下结构式：

2、

3、具体地，本发明是通过如下技术方案实现的：

4、本发明的第一方面，本发明提供一种吲哚生物碱类化合物isovoacangine在制备抗结肠炎药物中的应用；

5、在一种或多种实施方式中，所述结肠炎为溃疡性结肠炎。

6、本发明的第二方面，本发明提供一种吲哚生物碱类化合物isovoacangine在制备保护结肠黏膜上皮药物中的应用；

7、具体的，保护结肠黏膜上皮表现为保护黏膜结构完整性、减少淋巴细胞浸润、增加杯状细胞数量。

8、本发明的第三方面，本发明提供一种吲哚生物碱类化合物isovoacangine在制备消除结肠黏膜水肿药物中的应用。

9、本发明的第四方面，提供上述第一方面至第三方面任一方面，所述吲哚生物碱类化合物isovoacangine的提取方法：

10、1)将狗牙花粉碎，利用95％乙醇冷浸、合并提取液，减压浓缩，得粗提物；

11、2)将步骤1)中得到的粗提物分散在水中，加1％的稀盐酸调节ph至1～2，倒入分液漏斗中，加入乙酸乙酯萃取；剩余水相加入氨水调节ph至9～10，加入三氯甲烷萃取，浓缩得到生物碱相；

12、3)将步骤2)中得到的生物碱相通过碱性硅胶柱色谱，使用二氯甲烷/甲醇溶液(5-200:1v/v)梯度洗脱，洗脱液浓缩后合并；

13、4)将步骤3)合并后物质经过甲醇重结晶，得到吲哚生物碱类化合物isovoacangine；

14、具体的，所述二氯甲烷：甲醇的体积比为200:1、100:1、50:1、30:1、10:1或5:1。

15、本发明的第五方面，本发明提供一种抗结肠炎的药物，所述药物包括吲哚生物碱类化合物isovoacangine和药学上可接受的载体或辅料；所述结肠炎为溃疡性结肠炎；

16、在一种或多种实施方式中，所述药物的剂型为经胃肠道给药剂型和非经胃肠道给药剂型；所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂；所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型和腔道给药剂型；

17、在一种或多种实施方式中，所述注射给药剂型包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射或腔内注射；

18、所述呼吸道给药剂型包括喷雾剂、气雾剂或粉雾剂；

19、所述皮肤给药剂型包括外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂或贴剂；

20、所述粘膜给药剂型包括滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片或贴膜剂；

21、所述腔道给药剂型包括栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂或滴丸剂。

22、本发明的第六方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物由吲哚生物碱类化合物isovoacangine与至少一种其它药物活性成分组成。

23、本发明的第七方面，本发明提供一种用于结肠炎的保健品，该保健品成分为第五方面所述的药物或第六方面所述的药物组合物及常规辅料制备而成。

24、以上一个或多个技术方案存在以下有益效果：

25、(1)本发明通过分离提取发现了狗牙花中的生物碱类化合物isovoacangine。

26、(2)本发明通过实验证明了狗牙花中的生物碱类化合物isovoacangine具有显著的抗肠炎活性，为结肠炎的治疗提供了新的研究方向。

27、(3)现有技术中有采用狗牙花及其制剂作为治疗结肠炎的记载，本发明证实了isovoacangine能够切实发挥对结肠炎的治疗作用，采用isovoacangine作为治疗药物相比采用混合物进行治疗，使用更为方便，成本更为经济，相比现有技术具有显著的进步。

28、(4)本申请的提取方法简单、得率高、实用性强，易于规模化生产。

29、本发明附加方面的优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

技术特征：

1.一种吲哚生物碱类化合物isovoacangine在制备抗结肠炎药物中的应用；

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结肠炎为溃疡性结肠炎。

3.一种吲哚生物碱类化合物isovoacangine在制备保护结肠黏膜上皮药物中的应用；

4.一种吲哚生物碱类化合物isovoacangine在制备消除结肠黏膜水肿药物中的应用；

5.如权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述吲哚生物碱类化合物isovoacangine的提取方法为：

6.一种抗结肠炎的药物，其特征在于，所述药物包括吲哚生物碱类化合物isovoacangine和药学上可接受的载体或辅料；所述结肠炎为溃疡性结肠炎。

7.如权利要求6所述的抗结肠炎的药物，其特征在于，所述药物的剂型为经胃肠道给药剂型和非经胃肠道给药剂型；所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂；所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型和腔道给药剂型。

8.如权利要求7所述的抗结肠炎的药物，其特征在于，所述注射给药剂型包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射或腔内注射；

9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由吲哚生物碱类化合物isovoacangine与至少一种其它药物活性成分组成。

10.一种用于结肠炎的保健品，其特征在于，所述保健品成分为权利要求8所述的药物或权利要求9所述的药物组合物及常规辅料制备而成。

技术总结
本发明属于中药有效成分的用途技术领域，具体涉及一种吲哚生物碱类化合物在制备抗结肠炎药物中的应用，所述碱性生物碱化合物的结构式如式I所示，本发明发现，Isovoacangine对结肠炎具有较好的治疗效果，具体表现为，与模型组相比，Isovoacangine组体重明显增加，DAI指数显著改善；结肠的长度和重量明显增加；损伤程度更低，结肠组织的形态明显恢复；结肠组织的IL‑1β、IL‑6、TNF‑α含量明显降低，而抑炎因子IL‑10含量有所升高。

技术研发人员：冯金红,方磊,魏云波
受保护的技术使用者：山东省分析测试中心
技术研发日：
技术公布日：2024/3/4