眼部药物组合物的制作方法

背景技术：

1、由于眼睛具有独特的解剖学和生理学，存在阻止药物大量递送到眼组织的多种障碍。调节眼内液的血眼屏障限制了眼睛的血管的渗透性。由于血眼屏障的存在，全身性给药的药物在眼组织中不能达到显著浓度。施用于角膜表面的局部滴剂中的药物大多被泪液冲洗到鼻泪管内。在泪膜中，药物仅有有限时间可穿过角膜到达眼内空间。一些药物可以通过滴剂递送至前方的眼前部，但在眼后部达到显著的治疗浓度，而视网膜一般不能通过局部给药方法到达。许多导致视力丧失的疾病均涉及到产生色觉和阅读的后视网膜。为了治疗眼后部和后视网膜，通常将药物注射到眼睛中。使用结膜下注射将药物贮库置于眼外层下方，但是结膜中的极高淋巴流量导致药物快速运离眼睛。结膜下注射对于在眼后部达到高药物水平通常无效。眼球筋膜囊(tenon’s)下注射有时用于将药物置于位于更后部位置的结膜和眼球筋膜囊下，以将药物递送至眼后部。已经证明眼球筋膜囊下注射对于类固醇给药是有用的，但是注射针的尖头深入眼睛后壳，无法直接观察到针尖。该技术需要经验和仔细技术，以避免对眼睛的物理伤害或药物的错位。

2、玻璃体内注射可直接将药物置于玻璃体腔中，与次眼球筋膜囊下注射相比，其药物需要量通常较少。由于玻璃体中的流体连续朝前向前房移动，药物的半排出期受到限制。这种玻璃体流动随着时间的推移而冲掉药物，并令药物与流动路径中的眼睛其他组织接触。血管内的药物(例如类固醇)给药，与因药物从玻璃体腔流出后，药物接触晶状体而引起的白内障进展，和因药物接触小梁网而引起的青光眼的并发症有关。

3、脉络膜与巩膜之间的脉络膜上腔空间与睫状体与巩膜之间的睫状体上腔较难定位，但也可用于注射药物。与玻璃体内注射不同，脉络膜上腔空间和睫状体上腔内的流体向后流动。这种流动可以帮助注射到脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中的药物到达后部组织和后视网膜。小药物颗粒尺寸是在脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中迁移的理想选择，但是小药物颗粒释放药物的速度也更快，因此减少了药物治疗的寿命。

4、药物注入眼睛巩膜下方的一个潜在问题在于，因引入眼睛的额外体积引起眼内压(iop)增加。眼压增加可能会造成视神经疼痛和潜在损害。对于高活性药物，可以使用小注射体积而不会引起显著急性iop上升，例如0.05ml的抗vegf药物。但是，对于较大的体积，例如0.1ml类固醇，iop增加可能是显著的，并且可能导致急性疼痛和视力丧失。

技术实现思路

1、根据如上讨论，本发明提供了用于递送到脉络膜上腔空间、睫状体上腔空间或其他组织空间(例如玻璃体腔、结膜下空间、眼球筋膜囊下空间和视网膜下空间)的药物组合物。该药物组合物为柔性固体或半固体的形式，其形状为用于注射的细长主体。在一个实施例中，该药物组合物包含多个含药颗粒和至少一种赋形剂，以将药物颗粒成形为柔性固体或半固体。在一个实施例中，赋形剂包括在注射后在组织空间的生理条件下发生溶解以允许含药颗粒在组织空间中分散和迁移的物质。

2、在一个实施例中，该含药颗粒是微球形式。该微球可以具有涂层，和/或由可生物降解或可生物侵蚀的聚合物组分制成，以改变药物释放速率。类似地，可以选择赋形剂材料以控制药物释放速率，和/或可以在细长主体上施加涂层以改变药物释放速率。

3、在一个实施例中，该药物组合物包含含有药物并成形为细长固体的可生物降解材料或可生物侵蚀材料。该药物可以作为非晶体固态分散体分散在聚合物中。该药物可以作为多个药物晶体分散在聚合物中。该药物可以同时作为非晶体固态分散体和药物晶体分散在聚合物中。

4、在一个实施例中，成形柔性固体具有小于670毫克力的屈曲力，该屈曲力防止柔性固体在注射入或插入脉络膜上腔空间时无意间刺入脉络膜，或在注射入或插入到睫状体上腔空间内时刺入睫状体。该柔性固体可以沿着固体长度具有一个或多个屈曲阈值或抗弯刚度减小的离散区域，以促进柔性固体屈曲或侧向沉积到注入空间中。可选地，该柔性固体可以配制成：当与组织空间接触时屈曲阈值或抗弯刚度降低。该柔性固体可以具有沿固体长度屈曲阈值或抗弯刚度减小的一个离散区域。可选地，柔性固体可以具有2、3、4或5个屈曲阈值减小的区域。屈曲阈值减小的区域可以沿着固体的长度基本均匀地分布。屈曲阈值减小的一个或多个离散区域可以采取横截面积减小的形式，或者甚至是跨固体横截面的完整切割。

5、在一个实施例中，用为细长主体设计的装置将形状为细长主体的柔性固体或半固体注射到脉络膜上腔或睫状体上腔空间中。注射装置包括：在远端具有中空针的细长筒，其中针腔用作细长主体的储存器；以及柱塞，其具有诸如弹簧或气体储存器等的力元件，用于向细长主体提供注射力。细长主体尺寸设定为直径小于或等于针腔直径。在一个实施例中，注射装置还包括远端元件，该远端元件包括组织界面，其具有固定到注射装置远端的远端密封件，从而在施加注射力期间密封针腔。通过以注射装置的远端在组织表面上施加压力，可以用针的远端尖头穿透远端密封件，且被穿透的远端元件变得可在针上可滑动以允许针进入组织中。对远端密封件的穿透，打开了从针的远端递送注射材料的路径。具有力元件的注射装置，在用针穿过远端密封件之前被激活，并且将针尖推进到组织中，从而允许简单地通过单手操作该注射装置，将成形为细长主体的药物组合物向眼睛给药。在一个实施例中，成形为细长主体的药物组合物预先装载在注射装置中，由此将注射装置用作药物组合物使用前的储存容器。在一个实施例中，将细长主体放置并密封在注射装置中之后，对预装装置消毒以供使用。通过结合附图来考虑以下详细描述，本发明的上述和其它方面将变得显而易见。

技术特征：

1.一种用于递送至脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间的药物组合物，其包含用于注射到脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中的固态或半固态细长主体，其中所述固态或半固态细长主体包含药物，并且其中所述药物组合物包含在注射后于脉络膜上腔空间或上腔内进行生物降解或生物侵蚀的物质。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物包含多个包含药物的球形颗粒和至少一种赋形剂，以令药物颗粒形成柔性固体或半固体，其中所述赋形剂包括注射后在生理条件下于脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间中发生溶解的物质。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述颗粒是还包含至少一种聚合物的微球。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包含无毒水溶性聚合物、可生物降解聚合物和/或生物聚合物。

5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包含无毒水溶性聚合物，并且所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇和/或聚环氧乙烷。

6.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包含可生物降解聚合物，并且所述可生物降解聚合物是聚羟基丁酸酯、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物和/或聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷共聚物。

7.根据权利要求4至6中任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包含生物聚合物，所述生物聚合物是明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性的纤维素、葡聚糖、藻酸盐、几丁质和/或化学改性几丁质。

8.根据权利要求2至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述颗粒包含的药物重量为10％至90％。

9.根据权利要求2至8中任一项所述的组合物，其特征在于，所述颗粒包含具有外表面阻隔涂层的药物核心。

10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述阻隔涂层具有比药物更低的分配系数或比药物更高的水溶性。

11.根据权利要求9或10所述的组合物，其特征在于，所述表面阻隔涂层包含无毒水溶性聚合物、可生物降解聚合物和/或生物材料。

12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述表面阻隔涂层包含无毒水溶性聚合物，所述无毒性水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇和/或聚环氧乙烷。

13.根据权利要求11或12所述的组合物，其特征在于，所述表面阻隔涂层包含可生物降解聚合物，并且所述可生物降解聚合物是聚羟基丁酸酯、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、酸封端的聚乳酸-乙醇酸共聚物和/或聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷共聚物。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述表面阻隔涂层包含生物材料，所述生物材料是明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性纤维素、葡聚糖、藻酸盐、几丁质、化学改性几丁质、脂质、脂肪酸和/或固醇。

15.根据权利要求9至14中任一项所述的组合物，其特征在于，所述阻隔涂层具有比所述药物更高的分配系数或比所述药物更低的水溶性。

16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述阻隔涂层包含疏水性聚合物、脂肪酸、脂质和/或固醇。

17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物是类固醇，非类固醇抗炎剂，vegf抑制剂，抗tnfα药物，mtor抑制剂，细胞疗法和/或神经保护剂。

18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物是柔性固体，包含用作含药颗粒的粘合剂的约占5重量％至50重量％的赋形剂。

19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述粘合剂包含水溶性聚合物、藻酸钠、脂质或脂肪酸。

20.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述粘合剂包含水溶性聚合物，并且所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷或化学改性纤维素。

21.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述粘合剂包含脂质或脂肪酸，并且所述脂质或脂肪酸的熔融转变温度大于20摄氏度且至多为37摄氏度。

22.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述脂质或脂肪酸包括癸酸、芥酸、1,2-dinervonoyl-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，或1,2-双十五酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。

23.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物是具有赋形剂的固体或半固体，所述赋形剂包含水溶性聚合物、可生物降解材料或可生物侵蚀材料、两亲性化合物、脂质、脂肪酸或脂质缀合物。

24.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂包含水溶性聚合物，并且所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、化学改性纤维素、藻酸盐、聚乙二醇或聚环氧乙烷。

25.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂是脂质或脂肪酸，所述脂质或脂肪酸的熔融转变温度大于20摄氏度且至多37摄氏度。

26.根据权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述脂质或脂肪酸包括癸酸、芥酸、1,2-dinervonoyl-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，或1,2-双十五酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。

27.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂是可生物降解材料或可生物侵蚀材料，并且所述可生物降解材料或可生物侵蚀材料是聚羟基丁酸酯、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、酸封端的聚乳酸-乙醇酸共聚物和/或聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷共聚物、明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性纤维素、葡聚糖、藻酸盐、几丁质、化学改性几丁质、脂质、脂肪酸或固醇。

28.根据权利要求23或27所述的组合物，其特征在于，所述药物作为非晶体固态分散体分散在所述可生物降解材料或可生物侵蚀材料中。

29.根据权利要求23或27所述的组合物，其特征在于，所述药物作为多个药物晶体分散在所述可生物降解材料或可生物侵蚀材料中。

30.根据权利要求2至23中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物颗粒额外包含阻隔涂层。

31.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述细长主体是柔性的并且具有小于670毫克力的屈曲力。

32.根据权利要求31所述的组合物，其特征在于，当与所述脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间接触时，所述柔性固体的屈曲力或抗弯刚度降低。

33.根据权利要求31或32所述的组合物，其特征在于，所述柔性固体沿所述固体的长度具有至少一个屈曲阈值或抗弯刚度减小的离散区域。

34.根据权利要求33所述的组合物，其特征在于，所述柔性固体的离散区域包括横截面面积减小的区域。

35.根据权利要求33所述的组合物，其特征在于，所述柔性固体的离散区域包括跨横截面的完整切口。

36.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含润滑剂。

37.根据权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述润滑剂是脂肪酸、脂质、固醇或油。

38.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物是类固醇、非类固醇抗炎药、抗tnfα药物、mtor抑制剂、细胞疗法、神经保护剂或基于核酸的治疗剂。

39.根据权利要求38所述的组合物，其特征在于，所述类固醇是地塞米松、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟米龙、泼尼松龙、甲羟松、曲安奈德、倍他米松或利美索龙。

40.根据权利要求38所述的组合物，其特征在于，所述非类固醇抗炎剂是溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸氨丁三醇或奈帕芬胺。

41.根据权利要求38所述的组合物，其特征在于，所述抗tnfα剂是英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗或戈利木单抗。

42.根据权利要求38所述的组合物，其特征在于，所述mtor抑制剂是西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司或mtor激酶抑制剂。

43.根据权利要求38所述的组合物，其特征在于，所述细胞治疗抑制剂是间充质细胞或经转染而产生治疗化合物的细胞。

44.根据权利要求38所述的组合物，其特征在于，所述神经保护剂是抗氧化剂、钙调磷酸酶抑制剂、nos抑制剂、σ-1调节剂、ampa拮抗剂、钙通道阻断剂或组蛋白-脱乙酰酶抑制剂。

45.根据权利要求38所述的组合物，其特征在于，所述基于核酸的治疗剂是基因载体、质粒或sirna。

46.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物和注射装置，包括：

47.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至45中任一项所述的药物组合物和注射装置，所述注射装置包括：

48.根据权利要求47所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的储存器在所述针腔和所述装置主体内。

49.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，用于填充所述装置的储存器的流动路径提供为：从所述储存器经所述柱塞至连接器、阀和/或隔垫。

50.根据权利要求49所述的试剂盒，其特征在于，所述流动路径包括单向阀，以防止从所述储存器经所述连接器、阀和/或隔垫产生流出。

51.根据权利要求49或权利要求50所述的试剂盒，其特征在于，在所述储存器和近端连接器之间设置有流动路径，其中所述流动路径包括止回阀，所述止回阀配置为允许亦注射材料填充所述储存器以对所述储存器加压。

52.根据权利要求47所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的储存器在所述针腔内。

53.根据权利要求47所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的储存器在所述针腔内和在所述针进入所述装置主体中的延伸部内。

54.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述装置还包括位于所述装置主体和所述远端元件之间的第二力元件，所述第二力元件配置为：在所述针的远端尖头刺入所述远端密封件期间，向所述远端元件上提供前向力。

55.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述装置还包括位于所述装置主体和所述远端元件之间的可收缩元件，所述可收缩元件配置为：防止所述远端元件因所述注射力而产生的远端运动。

56.根据权利要求55所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的可收缩元件包括细长支柱。

57.根据权利要求55或56所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的可收缩元件包括镍钛诺。

58.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述装置还包括位于所述装置主体和所述远端元件之间的可收缩元件，所述可收缩元件配置为：在所述针的远端尖头穿透所述远端密封件时，向所述远端元件上提供前向力。

59.根据权利要求58所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的所述可收缩元件配置为：在初始力之后提供恒定力，其中在所述远端元件沿所述针向近端行进的最初0.5mm期间，施加所述初始力。

60.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的远端元件还包括配置为促进组织界面与眼睛表面接触的摩擦元件。

61.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的组织界面和远端密封件安装在管状远端外壳上。

62.根据权利要求61所述的试剂盒，其特征在于，所述装置还包括弹性体元件，所述弹性体元件在所述外壳和所述针之间受到压缩以密封所述外壳。

63.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的所述第一力元件和/或第二力元件是弹簧。

64.根据权利要求63所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的所述第一力元件是弹簧且其机械连接至所述柱塞。

65.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的第一力元件和/或第二力元件是加压气体。

66.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的远端元件包括橡胶远端元件或弹性体远端元件。

67.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的远端元件是可弹性压缩的。

68.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述药物组合物在所述装置中的插入，激活所述力元件以将所述注射力施加到所述注射用材料。

69.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述注射力由用于从所述装置外部压缩所述力元件的机构激活。

70.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述装置的力元件在使用之前被约束，并且通过机械地释放所述约束力元件来激活所述注射力。

71.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，其用于以1至4mm的有效全针长度将所述药物组合物注射到脉络膜上腔空间或睫状体上腔空间。

72.根据前述权利要求任一项所述的试剂盒，其特征在于，其用于以10至15mm的有效全针长度将药物组合物注射到玻璃体腔中的试剂盒。

73.根据前述权利要求任一项所述的试剂盒，其特征在于，其用于以0.35至2的有效全针长度将药物组合物注射到结膜下空间的试剂盒。

74.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述药物组合物包含在所述装置的针腔或储存器中。

75.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述药物组合物以多种剂型形式提供。

76.根据前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述药物组合物的直径小于或等于针腔的内径。

77.一种用于通过将根据权利要求1至45中任一项所述的药物组合物注射到脉络膜上腔空间来治疗眼部疾病或病症的方法。

78.一种用于通过注射根据权利要求1至45中任一项所述的药物组合物来治疗眼部疾病或病症的方法。

79.根据权利要求77或78所述的方法，其特征在于，所述药物组合物溶解成多个含球形药物的颗粒。

80.根据权利要求77或78所述的方法，其特征在于，所述药物组合物溶解于在脉络膜上腔空间中迁移的多个含球形药物颗粒。

81.根据权利要求77至80中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物通过针或插管递送。

82.根据权利要求77至81中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包含类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、氨基固醇、抗生素、vegf抑制剂、抗tnfα剂、mtor抑制剂、细胞疗法、神经保护药剂或基于核酸的治疗剂。

83.根据权利要求82所述的方法，其特征在于，所述类固醇是地塞米松、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟米龙、泼尼松龙、甲羟松、曲安奈德、倍他米松或利美索龙。

84.根据权利要求82所述的方法，其特征在于，所述非类固醇抗炎药是溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸氨丁三醇或奈帕芬胺。

85.根据权利要求82所述的方法，其特征在于，所述抗tnfα剂是英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗或戈利木单抗。

86.根据权利要求82所述的组合物，其特征在于，所述细胞治疗抑制剂是间充质细胞或经转染而产生治疗化合物的细胞。

87.根据权利要求82所述的方法，其特征在于，所述mtor抑制剂是西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司或mtor激酶抑制剂。

88.根据权利要求82所述的方法，其特征在于，所述神经保护剂是抗氧化剂，钙调磷酸酶抑制剂，nos抑制剂，σ-1调节剂，ampa拮抗剂，钙通道阻断剂或组蛋白-脱乙酰酶抑制剂。

89.根据权利要求82所述的组合物，其特征在于，所述基于核酸的治疗剂是基因载体、质粒或sirna。

90.根据权利要求77至89中任一项所述的方法，其特征在于，所述眼部疾病或病症包括炎症、感染、黄斑变性、视网膜变性、新生血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼或水肿。

91.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物使用如权利要求47至75中任一项所述的装置进行给药。

技术总结
本发明提供了一种用于治疗眼科疾病的组合物，其包含固态或半固态的药物，其形状为用于注射或递送至眼睛组织空间的细长主体。该组合物可以包含多个含药颗粒和至少一种赋形剂，以将药物颗粒成形为柔性固体或半固体。所述赋形剂包括在注射后在组织空间的生理条件下溶解以使微球在组织空间中分散和迁移的物质。还公开了所述含药物组合物的制剂、制备方法和使用方法。

技术研发人员：罗纳德·K·山本,斯坦利·R·康斯顿,提恩·阮
受保护的技术使用者：奥叙拉尔有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17