一种佛司可林氧桥环衍生物在制备抗炎药物中的应用

本发明涉及药物化学和药理学，具体涉及一种佛司可林氧桥环衍生物在制备抗炎药物中的应用。

背景技术：

1、炎症是一种为了消除有害刺激、清除坏死的细胞、并修复受损的组织而产生的一系列生物防御反应，例如红肿、发热、疼痛以及功能障碍等，这些反应是免疫系统在感染和组织损伤过程中维持正常组织稳态的基本行为。但长期的慢性炎症会诱导机体产生过激的异常反应，甚至会诱发许多疾病如糖尿病、动脉粥样硬化老年痴呆症、癌症等。炎症在分子水平上是一个复杂的过程，炎症期间由巨噬细胞产生促炎因子，包括肿瘤坏死因子(tnf-α)，各种白细胞介素，前列腺素(pg)，一氧化氮(no)和活性氧(ros)等。研究表明哮喘、癌症、关节炎和其他相关的慢性退行性疾病均与这些促炎因子的过量产生有关。因此，有必要寻找新的抗炎活性物质，为新型抗炎药物的研发提供先导物。而抑制炎症因子的产生是治疗炎症性疾病的重要方式。

2、佛司可林是一种二萜类化合物，在抗癌、抗哮喘、抗高血压和正性肌力等方面都具有重要的药用价值。另外，佛司可林还可以与其他某些蛋白发生相互作用，如作用于葡萄糖转运蛋白和离子通道等。药效学研究结果表明，佛司可林可以有效促进中枢及周围神经系统中神经元的分化及神经突起生长，从而对心脑血管系统、呼吸系统及肿瘤等产生重要影响，具有强心、平喘、抗肿瘤、抗血栓及降低眼内压等药理作用。现临床上开始用于心脑血管病、肿瘤和老年常患疾病等的治疗，药理作用明显，临床应用前景广阔。但在抗炎活性上还有待进一步开发。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种结构新颖的佛司可林氧桥环衍生物在制备抗炎药物中的应用。

2、本发明提供了一种佛司可林氧桥环衍生物，该佛司可林氧桥环衍生物具有通式(i)所示结构：

3、

4、其中，r表示苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基和对氰基苯基中的一种。

5、进一步的，所述佛司可林氧桥环衍生物具有如式2a～2d中任意一项所示的结构：

6、

7、其中，

8、r为苯基时，该佛司可林氧桥环衍生物为式2a所示结构的化合物；

9、r为对氯苯基时，该佛司可林氧桥环衍生物为式2b所示结构的化合物；

10、r为对甲氧基苯基时，该佛司可林氧桥环衍生物为式2c所示结构的化合物；

11、r为对三氟甲氧基苯基时，该佛司可林氧桥环衍生物为式2d所示结构的化合物。

12、本发明还提供了佛司可林氧桥环衍生物的制备方法，包括以下步骤：

13、将佛司可林与氢氧化钾在甲醇中反应得到佛司可林重排产物1，然后佛司可林重排产物1在无水醋酸银、无水醋酸铜和醋酸钯催化下与芳基碘化物在无水二氯乙烷中反应得到佛司可林氧桥环衍生物(ⅰ)。

14、其中，所述反应的反应式为：

15、

16、其中，r表示苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基和对氰基苯基中的一种。

17、具体的，该制备方法包括以下步骤：

18、(1)将氢氧化钾溶于甲醇中，加入佛司可林，65℃反应4h，得第一反应液，将所述第一反应液冷却后，减压浓缩，用有机溶剂稀释，依次经过水洗，饱和食盐水洗，无水mgso4干燥，减压干燥，然后通过闪过柱层析得到白色固体佛司可林重排产物1，其中，佛司可林、氢氧化钾的摩尔比为1:13；

19、(2)将佛司可林重排产物1溶于无水二氯乙烷中，依次加入无水醋酸银、无水醋酸铜、醋酸钯和芳基碘化物72℃反应18h，得到第二反应液，将所述第二反应液冷却后，用有机溶剂稀释，过滤，滤液减压浓缩，然后通过闪过柱层析得到白色固体佛司可林氧桥环衍生物2，其中，佛司可林重排产物1、无水醋酸银、无水醋酸铜、醋酸钯、芳基碘化物的摩尔比为1:1.2:2:0.05:2；

20、其中，所述芳基碘化物为碘苯、对氯碘苯、对甲氧基碘苯、对三氟甲氧基碘苯、对叔丁基碘苯、对甲基碘苯、对硝基碘苯和对氰基碘苯中的一种。

21、进一步的，上述制备方法中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和二氯乙烷中的至少一种。

22、进一步的，所述抗炎药物为抑制促炎因子的药物。

23、进一步的，所述促炎因子包括肿瘤坏死因子、白细胞介素、前列腺素、一氧化氮和活性氧中的一种或多种。

24、进一步的，所述促炎因子为一氧化氮。

25、进一步的，所述药物的剂型为口服制剂。

26、进一步的，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂和糖浆剂中的一种。

27、进一步的，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

28、进一步的，所述药学上可接受的辅料包括水果粉、食用香精、甜味剂、酸味剂、填充剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、食用色素、稀释剂、乳化剂、崩解剂和增塑剂中的一种或多种。

29、与现有技术相比，本申请提供了一类新的化合物佛司可林氧桥环衍生物在制备抗炎药物中的应用，该化合物含有独特的氧桥环结构，这种新的结构赋予这类衍生物优异的抗炎活性，可应用于抗炎药物的制备。

技术特征：

1.佛司可林氧桥环衍生物在制备抗炎药物中的应用，所述佛司可林氧桥环衍生物为如下式所示化合物或其药学上可接受的盐；

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述佛司可林氧桥环衍生物具有如式2a～2d中任意一项所示的结构：

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗炎药物为抑制促炎因子的药物。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述促炎因子包括肿瘤坏死因子、白细胞介素、前列腺素、一氧化氮和活性氧中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述促炎因子为一氧化氮。

6.如权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服制剂。

7.如权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂和糖浆剂中的一种。

8.如权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括水果粉、食用香精、甜味剂、酸味剂、填充剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、食用色素、稀释剂、乳化剂、崩解剂和增塑剂中的一种或多种。

技术总结
本发明属于药物化学和药理学技术领域，涉及一种佛司可林氧桥环衍生物在制备抗炎药物中的应用，该佛司可林氧桥环衍生物具有式(I)所示化学结构式，由佛司可林与氢氧化钾在甲醇中反应得到佛司可林重排产物1，然后佛司可林重排产物1在无水醋酸银、无水醋酸铜和醋酸钯催化下与芳基碘化物在无水二氯乙烷中反应得到佛司可林氧桥环衍生物(Ⅰ)。本发明得到的佛司可林氧桥环衍生物具有较强的抗炎活性，与地塞米松活性相当，可用于制备抗炎药物。

技术研发人员：包小峰,张雯,徐扬,葛歆儿
受保护的技术使用者：南通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15