一种稳定的碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法与流程

本发明涉及一种稳定的碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法，属于药物制剂。

背景技术：

1、高磷血症是慢性肾脏病，尤其是接受透析治疗的终末期肾病患者的常见并发症，临床表现为磷代谢紊乱，血磷酸盐含量增加，并且超过正常生理水平的一种病理状态。是引起继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷沉积变化、维生素d代谢障碍、肾性骨病的重要因素。

2、碳酸司维拉姆为一种非吸收磷酸结合交联聚合体，含多个胺根，各通过一个碳原子连接到聚合体主链上，具体结构如下所示。胺根以质子化形式存在于肠道中，并通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用。碳酸司维拉姆通过结合消化道中的磷酸根并降低其吸收，可降低血清中的磷酸根浓度。除对血清磷酸水平的影响外，司维拉姆可结合胆汁酸，进而可能会干扰正常脂肪吸收，因而可降低脂溶性维生素a、维生素d和维生素k的吸收。

3、

4、碳酸司维拉姆结构式

5、目前在碳酸司维拉姆片制备过程中存在两个技术难点：第一、碳酸司维拉姆原料药可压性极差，制备片剂硬度低、脆碎度高，待压颗粒往往需要较高的水分(大于10％)方有可能保证片剂压制成型，即便如此，压制成型的素片在包衣过程中，仍然出现“磕边”、“掉粉”等现象，导致包衣失败，外观不合格。第二、在长期储存时，水分的迁移、原料药本身性质等多因素会引起片剂崩解时间延长，导致产品崩解时间不合格。

6、中国专利文献cn102908325a提出了在加入一定重量比的药用辅料交联聚维酮和二氧化硅，可以获得超过140n硬度和小于1％脆碎度的碳酸司维拉姆素片。但是该专利产品的崩解稳定性差，其崩解时间会随着贮存时间的变长而变长。中国专利文献cn107397734a通过添加一定比例的润滑剂聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯获得了稳定性较好的产品，崩解时间一定程度的改善。然而该专利实施例中所述产品的脆碎度仍然大于0.4％，这也进一步证明了现有技术存在碳酸司维拉姆片成型难，以及脆碎度较差的问题。

7、因此，找到一种可压性好、崩解释放稳定、易于商业化生产的碳酸司维拉姆产品，既可以满足市场需求，又可以为患者提供一种优质药品。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种稳定的碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法。本发明可以有效改善碳酸司维拉姆片剂的可压性、实现贮存期间的崩解稳定和释放稳定，为临床应用提供质量稳定、可靠的制剂产品。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种碳酸司维拉姆片剂组合物，由片芯和包衣层组成；

4、所述片芯由以下质量份数的原料组成：碳酸司维拉姆800份、填充剂105～190份、枸橼酸三乙酯60～140份、润滑剂2～3份；

5、所述包衣层为：薄膜包衣预混剂45～55份。

6、根据本发明优选的，所述片芯由以下质量份数的原料组成：碳酸司维拉姆800份、填充剂127.5～167.5份、枸橼酸三乙酯80～120份、润滑剂2.5份；

7、所述包衣层为：薄膜包衣预混剂50份。

8、根据本发明优选的，所述片芯由以下质量份数的原料组成：碳酸司维拉姆800份、填充剂147.5份、枸橼酸三乙酯100份、润滑剂2.5份；

9、所述包衣层为：薄膜包衣预混剂50份。

10、根据本发明优选的，所述填充剂包括微晶纤维素、β-环糊精和淀粉中的至少一种；最优选为微晶纤维素。

11、根据本发明优选的，所述润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸和硬脂富马酸钠中的至少一种；最优选为硬脂酸镁。

12、根据本发明优选的，所述薄膜包衣预混剂的型号为06a29064。该薄膜包衣预混剂为市售产品，上海卡乐康包衣技术有限公司有售。

13、上述碳酸司维拉姆片剂的制备方法，包括步骤如下：

14、(1)将枸橼酸三乙酯溶解于45～55份纯化水中，得到枸橼酸三乙酯水溶液；将薄膜包衣预混剂溶解于445～455份纯化水中，得到薄膜包衣预混剂水溶液；

15、(2)将碳酸司维拉姆和填充剂搅拌混合15～25min，得到混合物；然后将枸橼酸三乙酯水溶液喷加至混合物中，继续混合切碎15～25min后，得到片芯颗粒；

16、(3)将片芯颗粒过24目筛后添加润滑剂，混合均匀，经压片后，得到素片；

17、(4)将素片使用薄膜包衣预混剂水溶液进行包衣，经包装后，得到碳酸司维拉姆片剂。

18、根据本发明优选的，步骤(2)中，所述片芯颗粒是在湿法制粒机中制备，所述湿法制粒机搅拌转速为300～500rpm，切碎转速为500～2000rpm。

19、根据本发明优选的，步骤(2)中，所述枸橼酸三乙酯水溶液喷加时，供液泵转速为3～5rpm，雾化压力为0.15～0.20mpa。

20、根据本发明优选的，步骤(3)中，所述压片是采用尺寸为19.7mm×9.7mm的异形冲模进行压片，机速为15万片/小时。

21、根据本发明优选的，步骤(4)中，所述包衣的进风温度为65～80℃，供液泵转速为5～8rpm，雾化压力为2～4bar。

22、本发明的技术特点：

23、本申请发明人意外的发现了将枸橼酸三乙酯加入到纯化水中分散，喷加于碳酸司维拉姆中充分混合制粒后，可以有效改善碳酸司维拉姆片的成型性、稳定性及脆碎度。

24、其具体原理推断为：枸橼酸三乙酯的空间立体构象交织嵌合于碳酸司维拉姆原料药的空间网状结构之中，增加了原料药分子间的内聚力，改善了可压性，崩解过程中，油状的枸橼酸三乙酯对遇水膨胀的碳酸司维拉姆起到了“润滑”作用，使其膨胀更加顺利，网状结构易于打开，崩解时间易于保持，区别于单一原料药分子的直接聚合引起的崩解时间延长。并且枸橼酸三乙酯用量过低则内聚力不够，不足以解决上述问题；枸橼酸三乙酯用量过高，油状的枸橼酸三乙酯过度的阻隔包裹了原料药分子，可压性下降，脆碎度不好。

25、有益效果：

26、1、本发明通过在碳酸司维拉姆片剂的片芯成分中添加枸橼酸三乙酯明显改善了碳酸司维拉姆的可压性，又提高了产品的崩解稳定性，制备得到的碳酸司维拉姆片剂素片硬度高达357n，脆碎度仅为0.12％；碳酸司维拉姆片剂包衣片的崩解时间小于3.5分钟，并且放置6个月后崩解时间依然小于5min；具有硬度高、成型性好、脆碎度佳、耐储存、质量稳定的优点，也为其他可压性差的药品提供了一种解决思路。

27、2、本发明还提供了碳酸司维拉姆片剂的制备方法，该方法步骤少，操作简单，适合工业化生产。

技术特征：

1.一种碳酸司维拉姆片剂组合物，其特征在于，由片芯和包衣层组成；

2.如权利要求1所述的碳酸司维拉姆片剂组合物，其特征在于，所述片芯由以下质量份数的原料组成：碳酸司维拉姆800份、填充剂127.5～167.5份、枸橼酸三乙酯80～120份、润滑剂2.5份；

3.如权利要求1所述的碳酸司维拉姆片剂组合物，其特征在于，所述片芯由以下质量份数的原料组成：碳酸司维拉姆800份、填充剂147.5份、枸橼酸三乙酯100份、润滑剂2.5份；

4.如权利要求1所述的碳酸司维拉姆片剂组合物，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素、β-环糊精和淀粉中的至少一种；最优选为微晶纤维素。

5.如权利要求1所述的碳酸司维拉姆片剂组合物，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸和硬脂富马酸钠中的至少一种；最优选为硬脂酸镁。

6.如权利要求1所述的碳酸司维拉姆片剂组合物，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂的型号为06a29064。

7.权利要求1所述的碳酸司维拉姆片剂的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述片芯颗粒是在湿法制粒机中制备，所述湿法制粒机搅拌转速为300～500rpm，切碎转速为500～2000rpm；所述枸橼酸三乙酯水溶液喷加时，供液泵转速为3～5rpm，雾化压力为0.15～0.20mpa。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述压片是采用尺寸为19.7mm×9.7mm的异形冲模进行压片，机速为15万片/小时。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述包衣的进风温度为65～80℃，供液泵转速为5～8rpm，雾化压力为2～4bar。

技术总结
本发明涉及一种稳定的碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。由片芯和包衣层组成；所述片芯由以下质量份数的原料组成：碳酸司维拉姆800份、填充剂105～190份、枸橼酸三乙酯60～140份、润滑剂2～3份；所述包衣层为：薄膜包衣预混剂45～55份。本发明还提供了该碳酸司维拉姆片剂组合物的制备方法。本发明通过在碳酸司维拉姆片剂的片芯成分中添加枸橼酸三乙酯明显改善了碳酸司维拉姆的可压性，又提高了产品的崩解稳定性，制备得到的碳酸司维拉姆片剂素片具有硬度高、成型性好、耐储存、脆碎度佳、质量稳定的优点，也为其他可压性差的药品提供了一种解决思路。

技术研发人员：侯铁强,许蕾,朱希强,高俊东,范爽爽
受保护的技术使用者：山东丰金生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15