一种米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶及其制备方法

本发明属于药物制剂，具体涉及一种米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶及其制备方法。

背景技术：

1、雄性激素源性脱发是常见的脱发类型，虽然不会造成明显的身体不适，但会对患者的心理状态产生不利影响，恶化生活质量。外用米诺地尔是雄性激素源性脱发的一线治疗方法。米诺地尔是中国药典收载的抗高血压药，可以扩张血管，从而治疗各类高血压。临床应用中发现，米诺地尔会导致毛发增生等不良反应，甚至能导致多毛症。因此，米诺地尔制剂被开发用于治疗脱发和斑秃。目前认为，米诺地尔促进毛发生长的机理主要有刺激毛囊细胞增殖分化，促使毛囊由休止期向生长期转化以及改善局部血液循环等。

2、由于米诺地尔微溶于水，市售米诺地尔制剂大多用乙醇和1,2-丙二醇等有机溶剂来提高米诺地尔的溶解度。一方面，这些有机溶剂易挥发，用药后，米诺地尔容易在皮肤表面结晶析出，影响药物递送和吸收。更为严重的是，1,2-丙二醇是一种致敏性物质，会导致皮肤红肿、干燥、瘙痒和脱皮，严重降低患者用药依从性，影响治疗效果。乙醇等有机溶剂会破坏皮肤角质，增强药物透过表皮的能力，进一步放大了米诺地尔高渗透性的缺点，带来血压下降和其他部位多毛症的副作用。

技术实现思路

1、本发明的目的就是为了克服米诺地尔外用制剂的缺陷而提供一种米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶及其制备方法。

2、本发明所述的米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶具有如下特征。

3、一种米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶的制备方法，包括如下步骤：

4、(1) 将米诺地尔与氢键受体和氢键供体混合，加热反应，得到疏水性米诺地尔低共熔溶剂；

5、(2) 疏水性米诺地尔低共熔溶剂与水混合后，加入纳米粒子作为乳化剂，进行超声波均质，制备米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液；

6、(3) 在米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液中加入凝胶基质，搅拌反应形成米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶。

7、为进一步实现本发明的目的，优选地，步骤(1)中，所述的氢键供体包括乙酸、正辛酸、正癸酸或月桂酸中的一种或几种；所述氢键受体为l-薄荷醇或百里酚；所述氢键受体与氢键供体的摩尔比为1:4-4:1；所述疏水性米诺地尔低共熔溶剂中，米诺地尔的质量分数为4.6-30.0 wt%；所述加热反应时间为0.2-1.0 h，温度为40-80 ℃。

8、优选地，步骤(2)中，疏水性米诺地尔低共熔溶剂与水的质量比比为1:4-1:20；所述纳米粒子包括纤维素纳米晶、玉米醇溶蛋白纳米颗粒、纳米二氧化硅或纳米碳酸钙的一种或几种；所述纤维素纳米晶为棒状纳米颗粒，长径100-400 nm，短径20-50 nm；所述玉米醇溶蛋白纳米颗粒为球状纳米颗粒，直径200 nm；所述纳米二氧化硅为球状纳米颗粒，直径7 nm；所述纳米碳酸钙为球状纳米颗粒，直径40 nm；所述米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液中，纳米粒子的质量分数为0.5-3.0 wt%，米诺地尔的质量分数为0.2-5.0 wt%；所述超声波均质功率为100-500 w，频率20 khz，均质时间为1-10 min。

9、优选地，步骤(3)中，所述凝胶基质包括卡波姆940、卡波姆934、羧甲基纤维素钠(粘度1000-1500 mpa·s)、壳聚糖(平均分子量150 kda)、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407中的一种或几种；所述米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶中，凝胶基质的质量分数为0.5-1.5 wt%。

10、与现有技术相比，本发明制备的米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶具有高载药量、制备方法简单和毛囊靶向性好的优点。

11、本发明中检测米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶结构和性质的仪器如下。

12、1. 核磁共振波谱分析采用的仪器为bruker avance iii hd 400 mhz核磁共振波谱仪。

13、2. 红外光谱分析采用的仪器为nicolet 5700红外光谱仪。

14、3. 差示扫描量热分析采用的仪器为q2000差示扫描量热仪。

15、4. 扫描电子显微分析采用的仪器为fei quanta 250扫描电子显微镜。

16、5. 粒径分析和zeta电位测定采用的仪器为malvern zetasizer nano zs90纳米粒度电位仪。

17、6. 透射电子显微分析采用的仪器为tecnai g2 spirit biotwin透射电子显微镜。

18、7. 毛囊靶向性研究采用的仪器为蔡司lsm 900激光共聚焦显微镜。

19、为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。

20、图1是实施例1制备的米诺地尔低共熔溶剂的核磁共振波谱分析结果。

21、图2是实施例1制备的米诺地尔低共熔溶剂的红外光谱分析结果。

22、图3是实施例1制备的米诺地尔低共熔溶剂的差示扫描量热分析结果。

23、图4是实施例1制备的米诺地尔低共熔溶剂的扫描电子显微分析结果。

24、图5是米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液的透射电子显微分析结果。

25、图6是米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶的扫描电子显微分析结果。

26、

技术特征：

1.一种米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的氢键供体包括乙酸、正辛酸、正癸酸或月桂酸中的一种或几种；所述氢键受体为l-薄荷醇或百里酚；所述氢键受体与氢键供体的摩尔比为1:4-4:1；所述疏水性米诺地尔低共熔溶剂中，米诺地尔的质量分数为4.6-30.0 wt%；所述加热反应时间为0.2-1.0 h，温度为40-80 ℃。

3.如权利要求1所述的米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，疏水性米诺地尔低共熔溶剂与水的质量比比为1:4-1:20；所述纳米粒子包括纤维素纳米晶、玉米醇溶蛋白纳米颗粒、纳米二氧化硅或纳米碳酸钙的一种或几种；所述纤维素纳米晶为棒状纳米颗粒，长径100-400 nm，短径20-50 nm；所述玉米醇溶蛋白纳米颗粒为球状纳米颗粒，直径200 nm；所述纳米二氧化硅为球状纳米颗粒，直径7 nm；所述纳米碳酸钙为球状纳米颗粒，直径40 nm；所述米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液中，纳米粒子的质量分数为0.5-3.0 wt%，米诺地尔的质量分数为0.2-5.0 wt%；所述超声波均质功率为100-500 w，频率20 khz，均质时间为1-10 min。

4.如权利要求1所述的米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述凝胶基质包括卡波姆940、卡波姆934、羧甲基纤维素钠(粘度1000-1500mpa·s)、壳聚糖(平均分子量150 kda)、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407中的一种或几种；所述米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶中，凝胶基质的质量分数为0.5-1.5 wt%。

技术总结
本发明公开一种米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶及其制备方法，包括：制备疏水性米诺地尔低共熔溶剂；制备米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液；制备米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶。疏水性米诺地尔低共熔溶剂中，氢键供体包括乙酸、正辛酸、正癸酸或月桂酸，氢键受体为<subgt;L</subgt;‑薄荷醇或百里酚。米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液由纤维素纳米晶、玉米醇溶蛋白纳米颗粒、纳米二氧化硅或纳米碳酸钙作为纳米粒子稳定。通过加入凝胶基质，包括卡波姆940、卡波姆934、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、海藻酸钾、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407制备米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶。本发明制备的米诺地尔低共熔溶剂基皮克林乳液凝胶具有高载药量的优点。

技术研发人员：郑康,姜柳,韩松,庞暄,李明瑜,仁霞,李秉吉,陈芸鑫,霍元龙,金年泽,郑淇元
受保护的技术使用者：山东理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29