一种利那洛肽制剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，尤其是指一种利那洛肽制剂及其制备方法。

背景技术：

1、利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶c(gc-c)激动剂，具有内脏镇痛作用和促分泌作用。利那洛肽是一种含有14个氨基酸的合成肽类结构，与内源性鸟苷肽家族相关。

2、利那洛肽及其活性代谢产物都可与小肠上皮管腔表面的gc-c受体结合。gc-c活化可使细胞内外环鸟苷酸(cgmp)浓度升高。细胞外cgmp通过降低疼痛神经纤维的活性，从而减轻模型动物的内脏疼痛。通过激活cftr(囊性纤维化跨膜传导调节因子)，细胞内cgmp可增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量，最终使小肠液分泌增多和结肠转运速度增快。

3、现有的合成纯化方法已经能够得到较高纯度的利那洛肽，但是在制备利那洛肽制剂，以及后期的存储和运输过程中，由于利那洛肽原料药对高湿或水分、以及对热敏感，现有工业化技术中的利那洛肽制剂虽然改善了其对湿以及热的敏感程度，但湿热对制剂的影响仍然较大，杂质含量仍然较多。

4、因此，本发明提供了一种利那洛肽制剂的新的制备方法，以解决现有技术中存在的问题。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供一种利那洛肽制剂的制备方法。本发明制备的利那洛肽制剂即使是经过光照，高湿和高温等不利影响条件，杂质含量依然较少，提升了制剂在运输、储存和使用过程中的稳定性，极大提高了制剂临床给药时的安全性。

2、本发明通过以下技术方案实现：

3、本发明第一个目的是提供一种利那洛肽制剂的制备方法，采用流化床包衣工艺，包括以下步骤：

4、(1)将含有辅料1的溶液调节ph至酸性，加入利那洛肽混合，得到包衣液1；

5、(2)将辅料2溶于水中，得到包衣液2；

6、(3)将包衣液1流化床包衣至微晶纤维素微丸丸芯上，制备得载药微丸；

7、(4)将包衣液2流化床包衣至步骤(3)所得载药微丸，干燥，过筛，得到包衣微丸；

8、(5)将步骤(4)所得包衣微丸经过填充和包装，得到所述利那洛肽制剂。

9、在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，所述辅料1选自羟丙甲纤维素、氯化钙和亮氨酸中的一种或多种；所述利那洛肽制剂中辅料1的每种辅料含量为0.3wt％～1.6wt％。优选地，所述辅料1选自羟丙甲纤维素、氯化钙和亮氨酸；其中，羟丙甲纤维素的用量为0.3wt％～0.4wt％，氯化钙用量为1.2wt％～1.6wt％，亮氨酸用量为0.6wt％～0.8wt％。

10、在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，所述ph值为1.5～2.5。

11、在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，所述调节ph通过盐酸和/或冰醋酸来调节，优选为盐酸。

12、在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，所述辅料2选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯醇、羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶、阿拉伯胶中的一种或多种。所述辅料2的每种辅料含量为0.3wt％～0.8wt％。优选地，所述辅料2选自羟丙甲纤维素；所述羟丙甲纤维素的用量为0.3wt％～0.4wt％。

13、在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，所述包衣液1在配制完成后的12小时内完成包衣。

14、在本发明的一个实施例中，步骤(3)和步骤(4)中，所述包衣的物料温度为40℃～50℃。

15、在本发明的一个实施例中，步骤(4)中，所述干燥的物料温度为40℃～50℃，时间≥15min。

16、在本发明的一个实施例中，步骤(4)中，所述包衣微丸的粒径≤30目。

17、在本发明的一个实施例中，步骤(5)中，所述填充为将包衣微丸填充至明胶空心胶囊中。

18、本发明第二个目的是提供所述制备方法制备得到的利那洛肽制剂。

19、在本发明的一个实施例中，所述利那洛肽制剂中利那洛肽的含量为260μg～305μg。

20、本发明在利那洛肽制剂制备过程中，控制包衣液1的ph以及存放时长，控制载药微丸和包衣微丸制备过程中的物料温度和干燥时长。

21、本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：

22、本发明通过将包含活性物质的包衣液1的ph控制在1.5～2.5范围，并控制其存放时限不超过12小时，以及在载药微丸和包衣微丸制备过程中控制物料温度在40℃～50℃和干燥时长≥15分钟，能够显著提高利那洛肽制剂的质量，其杂质含量较少；此外，创造性地在载药微丸外增加一层隔离包衣层，在一定程度隔离外界水分、氧气等，能够改善光照，高湿和高温对制剂的不良影响，极大提高了制剂在运输、储存和使用过程中的稳定性，提升利那洛肽制剂的安全性，具有明显的临床优势。

技术特征：

1.一种利那洛肽制剂的制备方法，采用流化床包衣工艺，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述辅料1选自羟丙甲纤维素、氯化钙和亮氨酸中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述ph值为1.5～2.5。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述辅料2选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯醇、羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶、阿拉伯胶中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述包衣液1在配制完成后的12小时内完成包衣。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)和步骤(4)中，所述包衣的物料温度为40℃～50℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述干燥的物料温度为40℃～50℃，时间≥15min。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述包衣微丸的粒径≤30目。

9.权利要求1-8任一项所述制备方法制备得到的利那洛肽制剂。

10.根据权利要求9所述的利那洛肽制剂，其特征在于，所述利那洛肽制剂中利那洛肽的含量为260μg～305μg。

技术总结
本发明涉及一种利那洛肽制剂及其制备方法，本发明的制剂采用流化床包衣制粒工艺，通过两步包衣使微丸具备一种包衣隔离层，在一定程度隔离外界水分、氧气等。此外，通过对制备过程的控制即包含活性物质的酸性溶液pH在1.5～2.5范围和其存放时限不超过12小时，在流化床制备微丸时物料温度在40～50℃，干燥时长≥15分钟。如此能够显著提高利那洛肽制剂的质量，其杂质含量较少，且能够改善光照，高湿和高温对制剂的不良影响，极大提高了制剂在运输、储存和使用过程中的稳定性，提升利那洛肽制剂的安全性，具有明显的临床优势。

技术研发人员：杨振亚,汤伯乐,谭瑜,孔晴晴,蒋倩
受保护的技术使用者：苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6